Diabete tipo 2, orforglipron riduce mortalità ed eventi cardiovascolari nello studio ACHIEVE-4

Orforglipron ha dimostrato una riduzione del 57% della mortalità per tutte le cause e del 53% della mortalità cardiovascolare rispetto all'insulina glargine in adulti con diabete di tipo 2 e sovrappeso/obesità ad alto rischio cardiovascolare, aprendo alla possibilità di un beneficio prognostico globale finora non documentato per questa classe. Lo annuncia Eli Lilly presentando i risultati dello studio ACHIEVE-4 al 62° Congresso annuale dell'EASD in corso a Milano e pubblicati su The Lancet.

«Nel diabete di tipo 2 la protezione cardiovascolare è oggi un obiettivo tanto importante quanto il controllo glicemico», ricorda Gian Paolo Fadini, Professore Ordinario di Endocrinologia all'Università di Padova e Direttore dell'Unità di Malattie del Metabolismo e Diabetologia dell'Azienda Ospedale-Università di Padova.

Gli agonisti GLP-1 iniettabili hanno già dimostrato benefici cardiometabolici significativi, ma la necessità di somministrazione sottocutanea rappresenta una barriera rilevante per molti pazienti.

Orforglipron è una piccola molecola non peptidica, sintetizzata chimicamente agonista del recettore GLP-1 di nuova generazione, strutturalmente distinto dagli analoghi peptidici oggi disponibili, che consente la somministrazione orale una volta al giorno senza i vincoli di assunzione a digiuno o lontano dai liquidi che caratterizzano, ad esempio, la semaglutide orale. Agisce legandosi al recettore GLP-1 e stimolando il rilascio insulinico glucosio-dipendente, riducendo la secrezione di glucagone e rallentando lo svuotamento gastrico, con effetti favorevoli su glicemia, peso corporeo e pressione arteriosa. La molecola è stata scoperta da Chugai Pharmaceutical e concessa in licenza a Lilly nel 2018; è già approvata dalla FDA per il trattamento dell'obesità, mentre il percorso registrativo nel diabete di tipo 2 è in corso.

ACHIEVE-4 è uno studio di fase 3, randomizzato, in aperto, condotto su 2.749 pazienti con diabete di tipo 2, BMI ≥25 kg/m², A1C tra 7,0% e 10,5% e rischio cardiovascolare aumentato, in 16 Paesi inclusa l'Italia. I partecipanti erano in terapia con uno-tre farmaci antidiabetici orali. L'endpoint primario era la non inferiorità di orforglipron rispetto all'insulina glargine titolata per MACE-4 (morte cardiovascolare, infarto, ictus, ricovero per angina instabile).

L'endpoint primario è stato raggiunto: il rischio di MACE-4 è risultato inferiore del 16% con orforglipron, con il limite superiore dell'IC ampiamente al di sotto della soglia di non inferiorità prestabilita. Il rischio di MACE-3 è risultato inferiore del 23%. Nelle analisi pianificate in anticipo, la mortalità cardiovascolare è risultata inferiore del 53% e la mortalità per tutte le cause inferiore del 57%.

«Lo studio ACHIEVE-4 ha confermato il profilo di sicurezza di questo nuovo GLP-1 orale e ne ha dimostrato l'associazione con un minor numero di eventi cardiovascolari maggiori e di morte rispetto a insulina glargine. Il miglioramento duraturo di emoglobina glicata e peso corporeo uniti alla semplicità di somministrazione potrebbero rendere orforglipron una potenziale opzione di grande interesse a livello globale», sottolinea Fadini.

«Nel nostro studio, orforglipron ha aiutato oltre la metà dei partecipanti a raggiungere un valore di A1C pari o inferiore al 6,5%, con riduzioni durature dell'A1C e del peso corporeo e un profilo di sicurezza complessivo favorevole. Questo tipo di efficacia rafforza la nostra fiducia nel fatto che orforglipron possa cambiare il modo in cui medici e pazienti affrontano il trattamento del diabete di tipo 2», conclude il dottor Thomas Seck, vicepresidente senior dello sviluppo prodotti presso Lilly Cardiometabolic Health.

Lilly sta oraconducendo ATTAIN-OUTCOMES, uno studio di fase 3 sull'impatto cardiovascolare di orforglipron in adulti con obesità o sovrappeso con o senza diabete tipo 2 e malattia cardiovascolare o renale accertata.