Sclerosi multipla, segnali di riattivazione di Epstein-Barr fino a tre mesi prima delle ricadute

Per la prima volta, un gruppo di ricercatori documentato gli eventi molecolari che precedono una ricaduta clinica della sclerosi multipla, identificando nella riattivazione del virus di Epstein-Barr (EBV) un probabile innesco prossimale dell'evento infiammatorio. Lo studio, pubblicato su Nature Medicine, integra sequenziamento a singola cellula, trascrittomica, citometria e genetica, colmando un vuoto metodologico che finora aveva impedito di osservare le finestre presintomatiche, spesso brevissime, che precedono la ricaduta.

Lo studio ha coinvolto 135 partecipanti, 114 pazienti con sclerosi multipla e 21 controlli sani, per un totale di 240 campioni di cellule mononucleate del sangue periferico analizzati in modo da campionare, ove possibile, gli stessi pazienti in finestre temporali definite rispetto alla ricaduta più vicina, dai 90 giorni precedenti fino a 90 giorni successivi. Gli autori hanno identificato una firma trascrizionale riproducibile nei monociti e nei linfociti B, presente fino a tre mesi prima dell'esordio clinico della ricaduta, arricchita per geni dell'ospite responsivi ai fattori di riattivazione litica di EBV.

L'elemento più direttamente verificabile dello studio riguarda i trascritti virali: la PCR ha confermato un aumento significativo dei trascritti di LMP-1 nei linfociti B pre-ricaduta rispetto ai campioni in fase di remissione, mentre la citometria ha mostrato l'espansione di una popolazione di linfociti B atipici che esprimono sulla superficie la glicoproteina virale gp350, un marcatore diretto di infezione da EBV. Nella finestra dei 90 giorni pre-ricaduta, l'arricchimento della risposta trascrizionale a LMP-1 ha raggiunto il picco tra 30 e 90 giorni prima dell'esordio clinico, per poi ridursi nell'intervallo peri-ricaduta, un pattern temporale coerente e riprodotto in una coorte indipendente di validazione.

Un secondo livello di analisi ha collegato questi trascritti alla suscettibilità genetica per la sclerosi multipla: attraverso l'integrazione con dati pubblici di ChIP-seq gli autori hanno mostrato che i geni arricchiti nelle cellule B pre-ricaduta, in particolare nelle popolazioni di linfociti B atipici, si sovrappongono in modo significativo sia ai loci di rischio genetico per la sclerosi multipla identificati dagli studi GWAS sia agli enhancer regolati da EBNA-2, suggerendo che la suscettibilità genetica ereditaria e i programmi trascrizionali indotti dal virus operino attraverso elementi regolatori condivisi. Tra i segnali più marcati figurano anche i monociti CD14+ e CD16+, non sedi canoniche di latenza di EBV, il cui coinvolgimento è interpretato dagli autori come segnale di segnalazione paracrina, con interferoni di tipo I e citochine infiammatorie prodotte dai linfociti B attivati dal virus che si propagano alle popolazioni mieloidi circostanti, amplificando la risposta sistemica.

Gli autori propongono un modello a due componenti per l'innesco della ricaduta: un evento tempo-limitato, come un'infezione sistemica o uno stress fisiologico, che provoca la riattivazione di EBV nei linfociti B della memoria latentemente infettati, e uno stato di suscettibilità geneticamente ed epigeneticamente definito che governa l'entità e la persistenza della risposta immunitaria conseguente. Quando entrambe le componenti coincidono, le cascate di interferone e citochine potrebbero superare la soglia necessaria per l'infiltrazione del sistema nervoso centrale e l'innesco della ricaduta. Resta da chiarire, ammettono gli autori, come questa attivazione periferica si traduca effettivamente nella formazione delle lesioni del sistema nervoso centrale, e la validazione prospettica dei marcatori identificati, popolazioni di linfociti B atipici, positività per gp350 e trascritti di LMP-1, richiederà studi dedicati con soglie prestabilite, prima di poterli considerare complementari alla risonanza magnetica e al neurofilamento leggero sierico nella pratica clinica.