Farmaci GLP-1, una variante genetica riduce la risposta: verso terapia personalizzata

Una variante genetica può ridurre in modo significativo la risposta agli agonisti del GLP-1 nei pazienti con diabete di tipo 2, aprendo alla possibilità di una selezione più mirata delle terapie. È quanto emerge da uno studio internazionale pubblicato su Genome Medicine, che individua nel gene Pam un determinante della variabilità di risposta a questa classe di farmaci.

La ricerca ha analizzato il ruolo di due varianti del gene Pam (p.S539W e p.D563G), coinvolto nel processo di attivazione di diversi ormoni, tra cui il GLP-1. I dati mostrano che i portatori presentano una riduzione dell’attività enzimatica e un’alterazione del segnale del GLP-1, con un impatto diretto sull’efficacia clinica degli agonisti del recettore GLP-1.

Nella meta-analisi su oltre 1.100 pazienti, i soggetti portatori della variante p.S539W hanno mostrato una riduzione dell’emoglobina glicata inferiore rispetto ai non portatori (−0,69% vs −1,24%), con una perdita relativa di efficacia pari al 44%. Solo l’11,5% dei portatori ha raggiunto il target di HbA1c inferiore al 7%, rispetto al 25,3% dei non portatori.

L’effetto appare specifico per questa classe di farmaci, che include molecole come semaglutide, mentre non sono state osservate differenze significative nella risposta ad altre terapie antidiabetiche, come metformina, sulfaniluree o inibitori DPP-4.

I risultati suggeriscono che il genotipo Pam possa rappresentare un potenziale biomarcatore farmacogenomico utile a prevedere la risposta ai GLP-1 e orientare la scelta terapeutica. “La genetica può spiegare perché lo stesso farmaco funziona bene per alcune persone e meno per altre”, sottolineano gli autori.

Restano tuttavia alcuni limiti: lo studio ha coinvolto prevalentemente popolazioni europee e non include in modo completo le molecole più recenti della classe. Inoltre, l’applicazione clinica di un eventuale test genetico richiede ulteriori conferme.

Nel complesso, il lavoro rafforza l’ipotesi di un approccio di medicina di precisione nel diabete di tipo 2, in cui la selezione del farmaco possa essere guidata anche da caratteristiche genetiche individuali.