Tumore del pancreas, il sistema nervoso come alleato della crescita tumorale

Quell’osservazione la portò nel nascente campo della neurobiologia del cancro, che studia il rapporto tra tumori e sistema nervoso. Abbandonò lo studio del dolore per concentrarsi sul ruolo delle fibre sensoriali nel microambiente tumorale. Dieci anni dopo, lei e altri ricercatori hanno chiarito come i tumori sfruttino il sistema nervoso per crescere, diffondersi e sopravvivere. Il cancro al pancreas eccelle in questa strategia: invade le strutture nervose nella quasi totalità dei pazienti, molto più di quanto accada in altri tumori come quello del colon. Le cellule pancreatiche tumorali sovraesprimono geni tipici dei neuroni, modulano la comunicazione tra nervi e sistema immunitario e sottraggono aminoacidi ai neuroni stessi. Senza il sistema nervoso, il tumore pancreatico sarebbe probabilmente una malattia molto meno aggressiva.

Oggi solo il 13% circa dei pazienti sopravvive cinque anni dopo la diagnosi, ma la crescente comprensione del microambiente tumorale e del ruolo dei neuroni potrebbe aprire la strada a nuove terapie. Le prime descrizioni dell’invasione nervosa risalgono a più di un secolo fa, ma solo tecnologie moderne come il sequenziamento a singola cellula e i modelli murini geneticamente modificati hanno permesso di capire che il tumore non solo invade i nervi, ma li attira. Prima ancora di diventare maligno, rilascia fattori di crescita nervosa che richiamano fibre del sistema nervoso periferico. Le cellule tumorali si ancorano ai neuroni e raggiungono il midollo spinale in fasi sorprendentemente precoci. Formano persino connessioni simili a sinapsi, attraverso cui ricevono glutammato, un neurotrasmettitore che ne stimola la crescita. Bloccare il recettore del glutammato nei topi prolunga la sopravvivenza, suggerendo un nuovo bersaglio terapeutico.

Altri studi mostrano che alcune cellule di PDAC (adenocarcinoma duttale del pancreas) non riescono a produrre serina, un aminoacido essenziale per il metabolismo tumorale, ma prosperano se coltivate insieme ad assoni che la producono. Il tumore, rilasciando fattori nervosi, si assicura un ambiente ricco di fibre capaci di nutrirlo. Per capire quali neuroni lo riforniscano, la ricercatrice Vera Thiel ha sviluppato Trace n Seq, una tecnica che traccia gli assoni fino ai loro corpi cellulari, permettendo di sequenziare i neuroni coinvolti. Le analisi mostrano che i neuroni associati al tumore vengono riprogrammati.

Il legame tra tumore pancreatico e sistema nervoso va oltre la crescita: le cellule tumorali sembrano imitare le strategie con cui i neuroni sopravvivono all’ipossia e si proteggono dai danni immunitari. Questo potrebbe spiegare perché l’immunoterapia funziona così poco nel PDAC. Alcuni ricercatori hanno scoperto che i neuroni sensoriali esprimono proteine di checkpoint immunitario, le stesse che i tumori sfruttano per eludere le difese dell’organismo. Secondo la “safe harbour hypothesis”, i nervi creano una sorta di rifugio protetto in cui il tumore può sottrarsi al sistema immunitario. Altri studi mostrano che il tumore comunica con i neuroni del dolore per impedire alle cellule immunitarie di infiltrarsi, e che livelli elevati di specifici neuropeptidi sono associati a maggior dolore, minore risposta immunitaria e più frequenti recidive.

Per trasformare queste scoperte in terapie, sarà necessario comprendere a fondo come il sistema nervoso sostiene i tessuti sani e come il tumore ne sfrutti i meccanismi. Il campo è complesso e interdisciplinare, ma sta già suggerendo nuove strategie. Colpire i nervi da soli probabilmente non basta, anche perché la chemioterapia danneggia già le fibre nervose senza eliminare il tumore. Tuttavia, combinare terapie potrebbe fare la differenza. Nei topi, l’immunoterapia con nivolumab non riduce i tumori pancreatici, ma se associata a una neurotossina che elimina i neuroni, la massa tumorale si riduce drasticamente, probabilmente perché le cellule immunitarie riescono finalmente a penetrare nel tumore. Sono ora in preparazione studi clinici che combinano radiazioni mirate ai nervi e immunoterapia.

Per molti oncologi, questa è la promessa più concreta: non sostituire le terapie esistenti, ma potenziarle sfruttando il ruolo del sistema nervoso. Come dice Saloman, la chiave potrebbe essere usare i nervi non per curare da soli, ma per rendere più efficaci gli altri trattamenti.

Nature. 2025 Dec;648(8093):S49-S50. doi: 10.1038/d41586-025-03943-3.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41372647/