Narcolessia, dati preliminari su un nuovo trattamento per i deficit cognitivi

L’importanza dei sintomi cognitivi nella narcolessia di tipo 1 (NT1) è sempre più riconosciuta, poiché tali manifestazioni compromettono in modo significativo la qualità di vita delle persone affette. Sebbene gli effetti degli agonisti del recettore dell’orexina 2 (OX2R) siano stati studiati principalmente sulle caratteristiche diagnostiche del disturbo, come l’eccessiva sonnolenza diurna e la cataplessia, il loro impatto sui sintomi cognitivi non è ancora stato chiarito.

L’obiettivo di questo studio è stato quello di esplorare gli effetti dell’oveporexton, un agonista selettivo del recettore OX2R somministrato per via orale, sulle funzioni cognitive in persone con NT1.

Si tratta di un’analisi secondaria dello studio clinico randomizzato di fase 2 TAK-861-2001, della durata di otto settimane, con gruppi paralleli, in doppio cieco e controllato con placebo. Lo studio è stato condotto da gennaio 2023 a dicembre 2023, con un periodo di follow-up di quattro settimane. TAK-861-2001 è stato realizzato in più centri clinici. I partecipanti eleggibili avevano un’età compresa tra 18 e 70 anni e una diagnosi di NT1 secondo la terza edizione dell’International Classification of Sleep Disorders. L’analisi dei dati è stata effettuata da luglio 2024 a luglio 2025.

I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1:1:1 a ricevere oveporexton orale due volte al giorno, oppure placebo corrispondente, con somministrazioni distanziate di tre ore. I gruppi di trattamento prevedevano dosaggi di 0,5/0,5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg, 7 mg/placebo oppure placebo/placebo, per un totale di otto settimane.

I sintomi cognitivi sono stati valutati mediante il Psychomotor Vigilance Task (PVT) per l’attenzione, il Continuous Paired Associate Learning (CPAL) per la memoria, e il One Back (ONB) insieme all’International Digit Symbol Substitution Test-symbols (IDSST-s) per le funzioni esecutive.

Su 161 individui valutati per l’idoneità, 48 non soddisfacevano i criteri di inclusione, uno si è ritirato e 112 sono stati inclusi nello studio. L’età media dei partecipanti era di 34,0 anni (DS 11,5) e 58 di loro (51,8%) erano donne. Tutti i 112 partecipanti sono stati randomizzati e hanno ricevuto almeno una dose di oveporexton (0,5/0,5 mg, n = 23; 2/2 mg, n = 21; 2/5 mg, n = 23; 7 mg, n = 23) oppure placebo (n = 22). Oveporexton ha determinato un miglioramento dell’attenzione, della memoria e delle funzioni esecutive nel corso delle otto settimane di trattamento.

Le variazioni medie dei minimi quadrati (LS) aggiustate per il placebo rispetto al basale nei lapsus del PVT sono risultate pari a -10,77 (IC 95%, da -16,74 a -4,79), -9,45 (IC 95%, da -15,66 a -3,24), -8,60 (IC 95%, da -14,84 a -2,36) e -8,69 (IC 95%, da -14,90 a -2,47) rispettivamente per i dosaggi 0,5/0,5 mg, 2/2 mg, 2/5 mg e 7 mg/placebo. Le variazioni LS aggiustate per il placebo negli errori del CPAL sono state pari a -22,52 (IC 95%, da -34,95 a -10,10), -16,92 (IC 95%, da -30,12 a -3,71), -15,51 (IC 95%, da -28,82 a -2,21) e -17,59 (IC 95%, da -30,50 a -4,68). Per la velocità di performance log10-trasformata dell’ONB, le variazioni sono state pari a -0,05 (IC 95%, da -0,10 a -0,01), -0,07 (IC 95%, da -0,12 a -0,02), -0,07 (IC 95%, da -0,12 a -0,02) e -0,05 (IC 95%, da -0,10 a 0,00). Infine, le variazioni LS aggiustate per il placebo nelle risposte corrette dell’IDSST-s sono risultate pari a 4,72 (IC 95%, da -1,38 a 10,83), 7,33 (IC 95%, da 1,06 a 13,61), 7,85 (IC 95%, da 1,75 a 13,95) e 11,82 (IC 95%, da 5,75 a 17,89).

JAMA Neurol. 2025 Dec 8:e254825. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.4825.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41359331/