Demenza frontotemporale genetica, integrazione funzionale stabile prima dei sintomi

Pubblicati su Brain i risultati dello studio della Genetic FTD Initiative (GENFI) sull’andamento precoce della demenza frontotemporale (FTD) nei portatori presintomatici di varianti genetiche. L’analisi ha confrontato 289 portatori con 271 familiari non portatori, valutando atrofia strutturale, integrazione funzionale e profili cognitivi.

I dati confermano una progressiva atrofia nelle persone con mutazioni associate a FTD già molti anni prima dell’esordio atteso. Le prestazioni cognitive restano però sovrapponibili a quelle dei non portatori. Questa divergenza tra struttura e funzione ha rappresentato il punto centrale dell’indagine.

I ricercatori hanno valutato l’integrazione funzionale del connettoma mediante risonanza magnetica funzionale, utilizzando modelli di correlazione canonica e regressioni lineari. Nel gruppo presintomatico l’integrazione funzionale è risultata preservata lungo l’arco dell’età, mentre nel gruppo di confronto è emerso un declino progressivo. L’effetto è apparso particolarmente evidente nelle reti di controllo cognitivo, suggerendo un ruolo specifico di questi circuiti nel mantenimento delle funzioni.

L’integrazione funzionale preservata è risultata rilevante dal punto di vista comportamentale e indipendente dal grado di atrofia, indicando un possibile meccanismo di resilienza che permette ai portatori di mantenere un funzionamento cognitivo normale nonostante la patologia sottostante. Questo aspetto, già ipotizzato in studi precedenti su sottosistemi specifici, viene ora documentato su scala cerebrale ampia.

Per esplorare le basi biologiche della resilienza, il gruppo ha confrontato le mappe funzionali associate al comportamento con i profili di trascrizione genica. Le correlazioni spaziali più forti hanno riguardato marcatori di astrociti, microglia e oligodendrociti, suggerendo la presenza di firme cellulari collegate alla capacità di mantenere l’integrazione funzionale nelle fasi presintomatiche. Questi elementi, non accessibili con il solo neuroimaging convenzionale, aprono nuove ipotesi sui meccanismi neurobiologici precoci della FTD.

Secondo gli autori, la documentazione di una resilienza funzionale sostenuta nel tempo ha importanti implicazioni per la progettazione dei trial presintomatici di terapie modificanti la malattia, che richiedono biomarcatori sensibili alla fase prodromica. I risultati suggeriscono inoltre che strategie dirette a rafforzare l’integrazione funzionale possano contribuire a prolungare il periodo di compenso clinico nei soggetti a rischio genetico.

Fonte
Cellular signatures underlying functional resilience in presymptomatic frontotemporal dementia.