Huntington, modello in vitro mostra effetto rafforzato con attivazione S1R e inibizione S2R

Uno studio pubblicato su Molecular Neurobiology analizza una strategia farmacologica combinata per la malattia di Huntington basata sulla modulazione simultanea dei recettori sigma-1 e sigma-2. Il lavoro ha valutato l’azione dell’agonista pridopidina, in sviluppo clinico per Huntington e sclerosi laterale amiotrofica, insieme all’antagonista selettivo FA10 del recettore sigma-2.

Gli autori ricordano che l’attivazione del recettore sigma-1 (S1R) da parte della pridopidina ha già mostrato effetti neuroprotettivi in diversi modelli preclinici di neurodegenerazione. Il recettore sigma-2 (S2R), distinto dal S1R per caratteristiche evolutive e strutturali, presenta un profilo di legame parzialmente sovrapposto. L’inibizione del S2R è considerata neuroprotettiva e sono in sviluppo clinico antagonisti specifici per malattia di Alzheimer, α-sinucleinopatie e degenerazione maculare secca.

Nel nuovo studio gli autori hanno ipotizzato che l’attivazione del S1R da parte della pridopidina, in combinazione con l’inibizione del S2R tramite FA10, potesse aumentare la protezione da huntingtina mutata (mHTT) in un modello in vitro di neurodegenerazione. Nel modello primario murino utilizzato, la pridopidina ha ridotto la morte cellulare indotta da mHTT, in linea con le evidenze precedenti. Anche l’antagonismo del S2R con FA10 ha determinato un effetto neuroprotettivo indipendente.

La combinazione dei due composti ha ottenuto un’efficacia superiore rispetto ai singoli trattamenti, anche a concentrazioni più basse. Secondo gli autori, questa sinergia potrebbe consentire l’uso di dosi ridotte con potenziale miglioramento del profilo di sicurezza e minori effetti off-target. L’approccio duale S1R/S2R viene indicato come una strategia promettente da approfondire in ulteriori studi preclinici.

Il lavoro non fornisce indicazioni cliniche dirette, ma suggerisce un possibile sviluppo futuro di terapie combinate per la malattia di Huntington e, potenzialmente, per altre patologie neurodegenerative caratterizzate da disfunzioni cellulari simili.

Fonte

Molecular Neurobiology (doi: 10.1007/s12035-025-05393-4).

Sigma-2 Receptor Antagonism Enhances the Neuroprotective Effects of Pridopidine, a Sigma-1 Receptor Agonist, in Huntington's Disease - PubMed