Statine e fibrosi epatica: nuove evidenze studio HALT-C su un possibile effetto protettivo

L'incidenza del carcinoma epato-cellulare (HCC) è in costante aumento negli Stati Uniti e a livello globale. «Tradizionalmente, la causa principale di HCC è rappresentata dall’epatite virale cronica», ricordano gli esperti della FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna).

«Tuttavia, i progressi nelle terapie anti-virali nell'ultimo decennio hanno ridotto i casi di HCC associati con questa infezione. Per contro, sono diventate più frequenti e principale causa di HCC le epatopatie metaboliche e steatosiche non legate all'alcool, il cui aumento di prevalenza e mortalità sottolinea l'urgente necessità di efficaci strategie di prevenzione».

Gli internisti riferiscono che «studi sperimentali suggeriscono che le statine possano prevenire la progressione della malattia epatica cronica (CLD) e l'epato-carcinogenesi, attraverso meccanismi anti-infiammatori, anti-fibrotici e anti-ossidanti».

Gli studi osservazionali associano le statine a ridotto rischio di progressione della CLD e dell’HCC. Tuttavia, gli esperti FADOI sottolineano che questi studi presentano il limite di una scarsa attenzione alle cause specifiche della CLD e non approfondiscono adeguatamente gli effetti delle statine sulla progressione della fibrosi epatica.

«Dato che l’epato-carcinogenesi è associata a infiammazione cronica e fibrosi, per comprendere il ruolo delle statine nella riduzione del rischio di HCC è essenziale la valutazione seriale di ciò che succede nella fibrosi epatica», aggiungono gli internisti. «Inoltre, poiché i pazienti con fibrosi epatica minima presentano incidenza molto bassa di HCC, i pazienti con condizioni di fibrosi intermedia o alta nel contesto della CLD possono rappresentare un sotto-gruppo chiave che può beneficiare della chemio-prevenzione dell'HCC».

Un recente studio di Choi J, et al. (JAMA Intern Med 2025) - riportano gli specialisti - si è posto l'obiettivo di esaminare l'associazione tra l'uso di statine e il rischio di carcinoma epatocellulare (HCC) incidente, oltre al possibile impatto sullo scompenso epatico. Inoltre, questo studio ha inteso analizzare i cambiamenti nella fibrosi epatica nei pazienti con fibrosi sostanziale.

«Si è trattato di uno studio di coorte che ha utilizzato i dati di un database anagrafico ospedaliero su larga scala, il Research Patient Data Registry del Massachusetts dal 2000 al 2023», riportano gli specialisti. «I criteri di inclusione erano: pazienti di età ≥ 40 anni con CLD e punteggio basale Fibrosis-4 (FIB-4) ≥ 1.3. Gli esiti valutati erano: incidenza cumulativa a 10 anni di HCC, scompenso epatico; transizioni nelle categorie di rischio di fibrosi epatica (punteggi FIB-4). I partecipanti sono stati raggruppati in consumatori e non consumatori di statine».

«L'uso di statine è stato definito come l'esposizione a una dose giornaliera cumulativa definita (cDDD) ≥ 30» riferiscono gli esperti FADOI. «Le statine sono state classificate in: 1) lipofile: simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina; 2) non lipofile: pravastatina, rosuvastatina».

«La progressione della fibrosi è stata valutata attraverso le transizioni nel tempo del punteggio FIB-4 (basso, intermedio e alto). I risultati sono stati analizzati utilizzando il sub-hazard aggiustato (aSHR) e l'andamento dei punteggi seriali FIB-4» proseguono.

«Sono stati arruolati 16 501, con età media 59.7 ± 11.0 anni, 40.9% donne, divisi in 3610 consumatori di statine e 12 891 non consumatori», riferiscono gli internisti. «Rispetto ai non utilizzatori, gli utilizzatori di statine hanno mostrato: 1) minore incidenza cumulativa di HCC a 10 anni: 3.8% vs 8.0%, differenza di rischio -4.2% (IC 95% da -5.3 a 3.1%), aSHR 0.67 (IC 95% 0.59-0.76); 2) minore incidenza cumulativa di scompenso epatico: 10.6% vs 19.5%, differenza di rischio -9.0% (IC 95% da 10.6 a -7.3%), aSHR 0.78 (IC 95% 0.67-0.91)».

«L’esposizione alle statine lipofile e la durata d'uso di statine (cDDDs > 600) sono state associate a ulteriori riduzioni del rischio di HCC e scompenso epatico», riportano gli specialisti. «I dati seriali di FIB-4 (in 7038 pazienti) dimostrano quanto segue (P < 0.001): 1) pazienti con punteggi basali FIB-4 intermedi: passaggio al gruppo più alto nel 14.7% (IC 95% 13.0-16.6%) degli utilizzatori di statine vs il 20.0% (IC 95% 18.6-21.5%) dei non utilizzatori; 2) pazienti con punteggi basali FIB-4 elevati: a) passaggio al gruppo a rischio intermedio nel 31.8% (IC 95% 28.0-35.9%) degli utilizzatori di statine vs il 18.8% (IC 95% 17.2-20.6%) dei non utilizzatori; b) passaggio al gruppo a basso rischio nel 7.0% (IC 95% 5.2-9.6%) degli utilizzatori di statine vs il 4.3% (IC 95% 3.5-5.2%) dei non utilizzatori».

«In questo studio di coorte ospedaliero su pazienti con CLD, l'uso delle statine è risultato significativamente associato a ridotto rischio di incidenza di HCC e scompenso epatico rispetto al non uso. La maggior durata dell'esposizione alle statine (≥ 600 cDDD) è stata associata a riduzioni ancora maggiori dell'HCC e del rischio di epato-scompenso», osservano gli esperti FADOI.

«Inoltre», proseguono, «era più probabile che i consumatori di statine passassero da un punteggio FIB-4 alto a intermedio e meno probabile che rimanessero nel gruppo alto rispetto ai non utilizzatori, come rivelato dall'analisi di transizione del gruppo FIB-4, a indicare un potenziale ruolo delle statine nel mitigare il rischio di peggioramento della fibrosi epatica nelle fasi avanzate della malattia».

«La fibrosi è un precursore critico dell'epato-carcinogenesi, ma i meccanismi attraverso i quali le statine influenzano la progressione della fibrosi rimangono non noti», sottolineano gli specialisti in medicina interna. «Studi sperimentali hanno dimostrato che le statine, in particolare l'atorvastatina, esercitano un'azione anti-fibrotica, riducendo l'espressione delle citochine pro fibrotiche (p.e. TGF-β1, CTGF, mRNA del recettore PDGF-β), migliorando la micro-circolazione epatica e diminuendo i livelli di procollagene I e α-actina muscolare liscia. Anche i dati dello studio Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis hanno evidenziato che gli utilizzatori di statine presentavano un rischio significativamente minore di fibrosi rispetto ai non utilizzatori (10% vs 29%)».

«Recenti studi randomizzati dimostrano che le statine combinate con altre terapie (p.e. carvedilolo) possono ridurre ulteriormente la pressione portale nei pazienti con cirrosi, migliorando la funzione endoteliale e riducendo le citochine pro-infiammatorie». Gli esperti FADOI proseguono spiegando che «sia le statine lipofile che idrofile erano significativamente associate a ridotto rischio di HCC, ma l'associazione era più forte con le lipofile».

«Secondo prove sperimentali, le statine lipofile sembrano più efficaci nel prevenire la replicazione virale, nel potenziare la terapia anti-virale e nello stimolare l’immunità anti-tumorale», riferiscono gli esperti FADOI. «L'associazione più forte con le statine lipofile può anche essere spiegata da differenze nei meccanismi di assorbimento degli epatociti», aggiungono.

Lo studio, proseguono gli specialisti, presenta due limitazioni: «1) nonostante gli sforzi per bilanciare un'ampia gamma di fattori confondenti, le associazioni osservate potrebbero essere state influenzate da fattori non misurati (p.e. stato socio-economico, accesso all'assistenza sanitaria e livello di istruzione); 2) la biopsia epatica rimane il criterio standard per la fibrosi epatica, mentre è stato usato il punteggio FIB-4, che è un marcatore surrogato. Peraltro, data la natura invasiva delle procedure bioptiche, il punteggio FIB-4 è stato ampiamente convalidato ed è ampiamente raccomandato come strumento non invasivo di valutazione della fibrosi».

In conclusione, «questo studio di coorte ha rilevato che l'uso di statine, in particolare quelle lipofile, e la maggiore durata della terapia, si associano a riduzione del rischio di HCC e progressione più lenta della fibrosi in pazienti con CLD e rischio di fibrosi da intermedio ad alto. Inoltre, gli utilizzatori di statine con punteggi FIB-4 elevati al basale hanno mostrato risultati stabili e tassi di progressione più bassi rispetto ai non utilizzatori». Nel complesso,

«questi risultati sottolineano le potenzialità delle statine come agenti chemio-preventivi contro l'HCC attraverso il loro ruolo di mitigazione della progressione della fibrosi».

JAMA Intern Med 2025, 185: 522-30. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.0115.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40094696/