TSH e FT4: intervalli di riferimento età-specifici e implicazioni diagnostiche e cliniche

Per diagnosticare le malattie della tiroide vengono utilizzati i dosaggi dell’ormone tireo-stimolante (TSH) e della tiroxina libera (FT4). «Sebbene le concentrazioni di TSH varino con l'età, la maggior parte dei laboratori non fornisce intervalli di riferimento specifici per età» afferma Michele Zini, Centro Malattie Tiroidee, Servizio di Endocrinologia, IRCCS Arcispedale S. Maria Nuova, Reggio Emilia. «Un recente studio retrospettivo multi-centrico, su dati retrospettivi (2008-2022) provenienti da 13 laboratori olandesi per medici di base e ospedali locali (Jansen HI, et al. Thyroid 2024), ha avuto lo scopo di stabilire intervalli di riferimento di TSH e FT4 specifici per età e valutare se l'utilizzo di questi avrebbe comportato una riclassificazione delle diagnosi di malattie della tiroide» riferisce l’esperto. «Gli intervalli di riferimento per FT4 e TSH sono stati determinati per ognuna di quattro diverse piattaforme di immuno-analisi (Roche, Abbott, Siemens e Beckman Coulter), secondo il metodo indiretto, analizzando grandi quantità di dati storici disponibili negli archivi dei laboratori» prosegue Zini.

«Sono state incluse complessivamente 7.6 milioni di richieste di TSH e 2.2 milioni di richieste di FT4» riferisce lo specialista. «Per TSH i limiti inferiori di riferimento erano stabili fino all'età di 80 anni; nei limiti superiori di riferimento è stato osservato un aumento statisticamente significativo in tutti gli immuno dosaggi a partire dall'età di circa 60 anni negli uomini e di 50 anni nelle donne» continua l’esperto. «Complessivamente e approssimativamente, si può ritenere che i limiti superiori di riferimento del TSH nella popolazione complessiva rimangano stabili (con differenze tra i diversi immuno-dosaggi e tra uomini e donne), attorno a 4-4.5 mU/L fino alla classe di età 50-60 anni, per poi aumentare linearmente fino ad arrivare a 6-7 mU/L nella classe di età 90-100 anni» riporta Zini.

«Riguardo a FT4, sono risultati: 1) limiti inferiori di riferimento: stabili in entrambi i sessi; 2) limiti superiori di riferimento: in aumento dall’età di 70 anni, più marcatamente nelle donne» osserva l’esperto. «Complessivamente e approssimativamente, si può ritenere che i limiti superiori di riferimento della FT4 nella popolazione complessiva rimangano stabili (con differenze tra i diversi immuno-dosaggi e tra uomini e donne), attorno a 16-20 pmol/L fino alla classe di età 60-70 anni, per poi aumentare linearmente fino a raggiungere 18-23 pmol/L nella classe di età 90-100 anni».

«Come conseguenza di questi dati, vengono riclassificate le diagnosi di patologia tiroidea» riferisce l’esperto. 1) Ipotiroidismo subclinico (TSH superiore al limite superiore di riferimento + FT4 entro i limiti di riferimento) è ridotta a: nelle donne di 50-60 anni dal 13.1% all’8.6%; b) nelle donne di 90-100 anni dal 22.7% all’8.1%; c) negli uomini di 60-70 anni dal 10.9% al 7.7%; negli uomini di 90-100 anni dal 27.4% al 9.6. 2) Ipotiroidismo franco (TSH superiore al limite superiore di riferimento + FT4 inferiore al limite inferiore di riferimento) è ridotta: a) nelle donne di 50-60 anni dal 3.0% al 2.2%; b) nelle donne di 90-100 anni dal 2.8% al 2.3%; c) negli uomini di 60-70 anni dall’1.7% all’1.4%; d) negli uomini di 90-100 anni dal 4.0% al 2.9%. 3) Ipertiroidismo subclinico (TSH inferiore al limite inferiore di riferimento + FT4 entro i limiti di riferimento) e ipertiroidismo franco (TSH inferiore al limite inferiore di riferimento + FT4 superiore al limite superiore di riferimento) non ha subito variazioni in entrambi i sessi» riporta lo specialista.

«Questo studio dimostra che gli intervalli di riferimento di FT4 e TSH sono età-specifici» prosegue Zini. «Dopo i 50-60 anni di età i limiti superiori di riferimento del TSH aumentano sia negli uomini che, più precocemente, nelle donne. Gli intervalli di riferimento della FT4 si comportano in modo analogo, anche se l’aumento è meno evidente» continua lo specialista. «Gli intervalli inferiori di riferimento del TSH rimangono stabili o si riducono leggermente. Gli intervalli superiori di riferimento della FT4 aumentano leggermente ma significativamente dall’età di 70 anni in avanti» osserva Zini. «Anche se sono stati ipotizzati vari meccanismi che coinvolgono l’apporto di iodio, la fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide, l’attività enzimatica delle desiodasi, non è nota la causa di queste modificazioni» commenta lo specialista. «L’aumento dei limiti superiori di riferimento per il TSH dovrebbe ridurre le diagnosi di ipotiroidismo subclinico nei pazienti con età avanzata e portare a ridimensionare in questi l’overtreatment» afferma Zini.

«Il riscontro di ipotiroidismo subclinico è una delle evenienze più frequenti nella pratica clinica endocrinologica» riferisce l’esperto. «Ciò è dovuto in larga misura al ricorso al dosaggio del TSH come esame di screening, sganciato da un contesto clinico specifico o dovuto al riscontro accidentale di anomalie tiroidee ecografiche molto frequentemente prive di una reale rilevanza clinica» osserva Zini. «Come conseguenza, molti pazienti con diagnosi biochimica di ipotiroidismo subclinico vengono posti in trattamento con tiroxina (spesso sine die), nonostante sia ormai ben dimostrato che tale trattamento non porta benefici clinici significativi. Infatti, l’ipotiroidismo subclinico è una condizione che solo raramente comporta significative conseguenze per la salute delle persone o ha impatto sulla performance e sulla qualità di vita» commenta l’esperto.

«Le linee-guida della European Thyroid Association (Pearce SHS, et al. Eur Thyroid J 2013) indicano che per valori di TSH < 10 mU/L il trattamento non è indicato» prosegue Zini. «Solo nel caso di paziente giovane con sintomatologia si può fare una prova di tre mesi e osservare la risposta clinica. Nel paziente di età > 70 anni il trattamento è indicato solo se TSH > 10 mU/L e sussistono chiari sintomi di ipotiroidismo o se c’è rischio cardio-vascolare elevato» osserva l’esperto.

«I dati del presente lavoro dimostrano che i limiti superiori di normalità del TSH sono età-specifici e aumentano dai 50-60 anni in entrambi i sessi» continua Zini. «Se così è, l’ipotiroidismo subclinico diventa in molti casi una “patologia da laboratorio”, ovvero un asterisco su un referto di laboratorio, al quale non corrisponde un vero problema» prosegue lo specialista. «Certamente non possiamo ritenere il trattamento cronico con tiroxina qualcosa di pericoloso, costoso o, in qualunque modo, particolarmente impattante» commenta l’esperto. «Però un trattamento inutile comporta pur sempre una ingiustificata medicalizzazione di una situazione che potrebbe e dovrebbe essere gestita a minore intensità assistenziale».

«Come gli stessi autori ricordano, sono ormai disponibili molteplici e convincenti evidenze che dimostrano come una percentuale rilevante di pazienti in trattamento con tiroxina assuma il farmaco senza un vero motivo e che potrebbero interromperlo senza alcuna conseguenza» riferisce l’esperto. «È il concetto della de-prescrizione, che gli endocrinologi dovrebbero applicare alla terapia con tiroxina, così come a tante altre terapie, chiedendosi se sussista un giustificato motivo per iniziarla e per proseguirla, e se invece in molteplici situazioni non sia più appropriato procrastinarla o tentare di sospenderla» osserva Zini. «Applicare range di riferimento età-specifici per il TSH potrebbe ridurre queste diagnosi puramente biochimiche, clinicamente non significative, di ipotiroidismo subclinico nell’anziano» prosegue lo specialista. «Per questo motivo l’adozione di intervalli di riferimento età-specifici per il TSH andrebbe incentivata per portare a ridimensionare l’overtreatment» conclude l’esperto.

Thyroid 2024, 34: 1346-55. doi: 10.1089/thy.2024.0346.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39283820/