Ipogonadismo funzionale: associazione tra testosterone a lungo termine e mortalità

L’impatto del trattamento sostitutivo con testosterone (testosterone-replacement therapy, TRT) sul profilo cardio-vascolare (CV) dei pazienti con ipogonadismo cosiddetto late-onset (LOH) o funzionale è tuttora dibattuto. «Alcuni studi avevano inizialmente suggerito un possibile aumento di mortalità e morbilità CV in corso di TRT, soprattutto negli anziani pluri-patologici, ma si è poi dimostrato che questi risultati erano gravati da bias e difetti metodologici (Khera M, et al. J Sex Med 2021), tanto da non essere confermati da successivi RCT e metanalisi (Corona G, et al. J Sex Med 2018)», afferma Gilda Dalmazio insieme agli esperti della Commissione Andrologia AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Agostino Specchio. «Recentemente, lo studio TRAVERSE (Lincoff AM, et al. N Engl J Med 2023) ha confermato che la TRT a breve-medio termine (22 mesi) non aumenta il rischio di eventi cardiaci avversi maggiori, la mortalità CV e da tutte le cause negli ipogonadici di età medio-avanzata ad alto rischio CV o con patologia CV pre-esistente», riferiscono gli specialisti.

«Un recente studio osservazionale prospettico di coorte, che ha utilizzato i dati di un registro (Mann A, et al. Andrology 2024) ha avuto lo scopo di valutare l’associazione tra TRT e mortalità in pazienti con LOH; determinare l'influenza di età, livelli basali di testosterone totale (TT) e fattori di rischio cardio-metabolici sulla relazione tra TRT e mortalità», riportano Dalmazio e colleghi. «Questi i criteri di inclusione: uomini con LOH, definito come livelli di TT ≤ 12.1 nmol/L (3.5 ng/mL) in presenza di sintomi relati. Questi, invece, quelli di esclusione: s. di Klinefelter e ipogonadismo primario», proseguono gli esperti. «A tutti i pazienti arruolati veniva proposta la TRT con testosterone undecanoato (TU) 1000 mg im ogni 12 settimane. Come fattori di rischio cardio-metabolici sono stati considerati: fumo, diabete mellito tipo 2 (DM2), circonferenza vita, pressione arteriosa, HbA1c, colesterolo totale, trigliceridi», continuano Dalmazio e colleghi. «Sono stati arruolati 737 pazienti (età mediana 62 anni, range interquartile 58-66), 384 dei quali hanno rifiutato la TRT (per ragioni economiche o per una percezione “negativa” del trattamento), che è stata assunta da 353 individui», riportano gli specialisti.

«Questi i risultati. Al termine del follow-up (mediana di 114 mesi), 94 pazienti erano deceduti. Questi al basale avevano età maggiore e valori mediani maggiori di circonferenza vita e pressione sistolica, senza differenze significative di TT né degli altri fattori cardio-metabolici esaminati», proseguono gli esperti. «Tra i pazienti in vita al termine del follow-up, una percentuale significativamente maggiore era in terapia con TU e una percentuale significativamente inferiore era fumatrice o affetta da DM2. È stata osservata un’associazione inversa tra mortalità e TRT e diretta tra mortalità ed età, circonferenza vita, colesterolo totale, trigliceridi, pressione arteriosa, fumo e DM2», riferiscono Dalmazio e colleghi. «Per determinare se le associazioni della mortalità con TRT ed età fossero indipendenti dai fattori di rischio cardio-metabolici, è stata effettuata una stratificazione mediante dicotomizzazione delle variabili continue rispetto ai valori mediani. Aggiustando per l'età, la TRT riduceva in modo significativo il rischio di mortalità solo negli uomini con TT al basale ≤ 10.1 nmol/L (2.9 ng/mL); inoltre, associazioni significative tra minor rischio di mortalità e TRT si evidenziavano solo nei sotto-gruppi a maggiore rischio di mortalità al basale (con valori superiori alla mediana per circonferenza vita, colesterolo totale, trigliceridi e pressione arteriosa e presenza di DM2 e fumo) », riportano gli specialisti. «In aggiunta, al termine del follow-up tutte le variabili continue analizzate erano incrementate significativamente negli uomini senza TRT rispetto al basale, mentre si riducevano significativamente nei trattati con TU (tanto più quanto peggiori erano i valori al basale)», osservano Dalmazio e colleghi.

«Lo studio mostra alcuni punti di forza. Il follow-up è stato più prolungato rispetto alla maggior parte degli RCT; la compliance alla TRT è stata assoluta, in quanto il TU veniva somministrato ambulatorialmente; le misurazioni dei parametri cardio-metabolici sono state effettuate regolarmente», osservano gli specialisti. «Presenta però anche vari limiti. Non sono stati stabiliti criteri di esclusione/inclusione per il reclutamento alla TRT (i due gruppi non sono stati formati per randomizzazione ma in base al rifiuto/accettazione del TU); in assenza di randomizzazione in cieco, è possibile che non siano stati tenuti in conto altri fattori confondenti; non sono state considerate le variazioni di altri trattamenti durante il follow-up; la dicotomizzazione delle variabili continue è stata effettuata in base ai valori mediani e non sulla base delle linee guida cliniche», proseguono Dalmazio e colleghi.

«Lo studio evidenzia che la TRT con TU negli uomini con LOH è associata, nel lungo termine ed indipendentemente dall'età, a minor mortalità, che si evidenzia tuttavia solo negli uomini con peggiori parametri cardio-metabolici, i quali dimostrano anche miglioramenti più significativi di questi parametri dopo la TRT», riportano gli esperti.

«I risultati del presente studio non sembrano al momento confermati da RCT e metanalisi più ampie. Una metanalisi del 2022 su effetti CV e mortalità in uomini ipogonadici adulti (Hudson J, et al. Lancet Healthy Longev 2022) evidenziava come la TRT fosse associata solo a modesto miglioramento di colesterolo totale, HDL e trigliceridi rispetto al placebo; inoltre, l'incidenza complessiva di eventi CV e il tasso di mortalità non erano significativamente diversi. Pertanto, gli autori concludevano che l'effetto complessivo a breve e medio termine della TRT fosse neutro», commentano gli specialisti. «È possibile che l’eterogeneità degli studi inclusi e la durata della TRT, limitata a 12 mesi nella maggior parte dei lavori, non abbia reso possibile l’identificazione di effetti a più lungo termine, emersi invece nel presente studio con un follow-up di circa 10 anni. Una sotto-analisi dello studio TRAVERSE sull’effetto della TRT sulla progressione da pre-diabete a DM2 (Bhasin S, et al. JAMA Intern Med 2024), non rilevava differenze nel controllo glicemico, nella remissione del DM2 o nella progressione a DM2», continuano Dalmazio e colleghi. «Va notato che i pazienti dei due gruppi (TRT e placebo) erano comunque sostanzialmente compensati dal punto di vista glicemico al termine del follow-up. Diversamente, i pazienti non sottoposti a TRT nello studio in esame (Mann A, et al. Andrology 2024) al termine del follow-up avevano livelli mediani di HbA1c di 10.6% (vs 5.7% del gruppo trattato), indicativi di scompenso glicemico», commentano gli esperti. «Questo potrebbe far ipotizzare terapie anti-diabetiche non adeguate/inadeguata compliance ai trattamenti nel gruppo di uomini non in TRT, quali possibili fattori confondenti rispetto ai risultati dello studio. Lo studio, d’altra parte, non riporta i trattamenti concomitanti (ipoglicemizzanti, anti-ipertensivi o ipolipemizzanti), dati anamnestici rilevanti (pregressi eventi CV, comorbilità e durata del DM2), né il grado di attività fisica», proseguono gli specialisti. «È noto, infatti, che la TRT è associata a lieve aumento della performance fisica (Snyder PJ, et al. Endocr Rev 2018) che, nello studio in esame, potrebbe quindi costituire un ulteriore bias nel confronto tra pazienti che hanno assunto o meno TRT», osservano Dalmazio e colleghi. «Né vengono riportati i livelli di testosterone libero calcolato: le sole concentrazioni di TT riportate potrebbero avere determinato una sovra-diagnosi di ipogonadismo in una coorte di pazienti in maggioranza diabetici e obesi. In conclusione, sono necessari ulteriori RCT con follow-up prolungato prima di trarre conclusioni definitive sull’argomento», concludono gli esperti.

Andrology 2024, 12: 1389-97. doi: 10.1111/andr.13582.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38148671/