Invecchiamento ovarico e declino della fertilità, strategie di intervento

L'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) definisce l’infertilità come assenza di concepimento dopo 12/24 mesi di regolari rapporti sessuali mirati non protetti. «Un recente articolo (Seifer DB, et al. JAMA 2024) affronta il tema dell’infertilità nelle donne tra 30 e 40 anni», afferma Irene Biondo insieme alla Commissione Endocrinologia Ginecologica AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Cecilia Motta, «sottolineando come spesso non siano consapevoli dell’invecchiamento ovarico e del conseguente declino delle possibilità di concepimento».

 «Le donne hanno un numero pre-stabilito di follicoli dall’epoca pre-natale: intorno alla 20° settimana gestazionale sono circa 7 milioni, che decrescono a circa 2 milioni alla nascita, fino ad arrivare a diverse centinaia di migliaia al menarca», proseguono Biondo e colleghi. «I follicoli vanno incontro ad apoptosi e atresia follicolare, tanto che all’età di 30 anni rimane solo il 12% dei follicoli presenti prima della nascita. La deplezione degli ovociti accelera tra i 20 e i 30 anni, con una media di 65mila ovociti a 25 anni, 16mila a 35 anni e circa 1000 in peri-menopausa. Dai 30 anni, quindi, la capacità di concepimento della donna inizia a ridursi in modo significativo (Wallace WH, et al. PLoS One 2010) e ciò spiega la fisiologica diminuzione della fertilità femminile con l’aumentare dell’età», proseguono gli esperti. «Molte donne non sono consapevoli delle implicazioni di questo fenomeno e procrastinano la ricerca di maternità, con evidenti successive difficoltà di concepimento fino all’impossibilità di avere figli biologici», aggiungono.

«Non esiste ancora un metodo efficace per generare nuovi follicoli ovarici e poche donne di età > 45 anni riescono ad avere una gravidanza con i propri ovociti, che sia spontanea o con fecondazione in vitro (IVF)», osservano Biondo e colleghi. «Secondo l’OMS, l’incidenza di infertilità nelle coppie in età riproduttiva è 1 su 6. Esistono molte cause di infertilità, quali disturbi dell'ovulazione, fattori maschili, ostruzioni delle tube di Falloppio, ma l'invecchiamento ovarico rimane un fattore importante e inevitabile. Oltre alla riduzione numerica, con il passare del tempo gli ovociti sviluppano difetti nella struttura e nella funzione mitocondriale e presentano una disregolazione del fuso meiotico, che aumenta i tassi di aneuploidia. Il tasso di aborto spontaneo è pari a circa il 12% nelle donne tra 20 e 29 anni, 25% fino a 40 anni, 40% entro i 43 anni e 65% nelle donne ≥ 45 anni (Quenby S, et al. Lancet 2021)», riportano gli specialisti.

«L’articolo fornisce anche dati statistici relativi al tasso di fertilità negli Stati Uniti, diminuito da 70.9 nascite per 1000 donne nel 1990 a 56.1 nel 2022», proseguono Biondo e colleghi. «Il censimento statunitense del 2019 ha evidenziato che l’età al primo parto è aumentata da 27 anni nel 1990 a 30 anni nel 2019», osservano gli esperti, «perché sempre più donne posticipano la prima gravidanza (CDC 2025). I dati italiani dell’ISTAT sono in linea con quelli americani», proseguono Biondo e colleghi, «infatti, l’età media delle donne italiane al primo parto, che era di circa 26 anni nel 1990, è aumentata a 31 anni nel 2019 (ISTAT 2023). Le ragioni che sembrano influenzare questa scelta sono la mancanza di un partner, l’insicurezza economica, i percorsi di carriera e i lunghi turni lavorativi. Sono probabili anche le preoccupazioni circa le ricadute della gravidanza», continuano gli specialisti, «con particolare riguardo alla mancanza di sostegno economico prima e dopo il parto, e all’assistenza all’infanzia. In un questionario, 5692 specializzandi in chirurgia generale negli Stati Uniti (la maggior parte di sesso femminile) hanno dichiarato di aver ritardato la gravidanza per ragioni legate al lavoro e a discriminazioni in ambito lavorativo collegate alla gravidanza e alla genitorialità».

«Un trattamento efficace per contrastare l'infertilità è l’IVF; tuttavia, secondo i dati del 2021 della Società per le Tecnologie di Riproduzione Assistita, i nati vivi raggiungono il 40% degli embrioni impiantati nelle donne di età < 35 anni e diminuiscono a < 5% nelle donne entro i 43 anni», riferiscono gli esperti. «Il ridotto successo dell’IVF nelle donne di età avanzata è correlato alla diminuzione dei livelli di ormone anti-mulleriano (AMH) (Freeman EW, et al. Fertil Steril 2012) che dipende a sua volta dalla diminuzione dei follicoli ovarici maturi, con conseguente riduzione del numero di ovociti utilizzabili durante il trattamento (Tal R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2021). I tassi cumulativi di natalità variavano dal 28.1% con livelli di AMH compresi tra 0.91 e 1 ng/mL al 10.9% con AMH < 0.10 ng/mL. Considerando sia l’età che l’AMH, i tassi cumulativi di natalità variavano dal 22-41% per età < 35 anni, all'1-4% per età > 42 anni» (Tal R, et al. J Clin Endocrinol Metab 2021).

«Per contrastare l'infertilità legata all'invecchiamento ovarico vengono suggerite diverse strategie», proseguono gli specialisti, «prima fra tutte l’educazione delle donne: i medici di medicina generale dovrebbero indagare l’eventuale desiderio di gravidanza e illustrare il processo di invecchiamento ovarico e la ridotta possibilità di avere un figlio con l’avanzare dell’età. È importante, inoltre, agire a livello sociale per favorire la costruzione della famiglia, inclusa la parità nelle responsabilità genitoriali e domestiche, la tutela del congedo familiare, la disponibilità di opzioni di assistenza all’infanzia e la flessibilità del mondo del lavoro per tutelare la gravidanza e la genitorialità».

«L’articolo evidenzia anche la possibilità di conservare gli ovociti prelevati in giovane età, per poterli utilizzare in un momento successivo», riportano Biondo e colleghi. «Il cosiddetto “social freezing” consiste nello stimolare le ovaie per 8-14 giorni con gonadotropine iniettabili per reclutare più follicoli maturi. Gli ovociti vengono quindi recuperati chirurgicamente mediante aspirazione trans-vaginale e rapidamente crio-conservati», continuano gli specialisti: «gli ovociti potranno essere scongelati e fecondati mediante IVF; gli embrioni potranno essere trasferiti nell'utero o crio-preservati per uso futuro. Al momento non esiste un limite di tempo per la crio-conservazione degli ovociti e dell'embrione», commentano gli esperti. «La crio conservazione degli ovociti consentirebbe a molte donne di rimandare la maternità senza compromettere le possibilità di concepimento a causa dell’età avanzata e risulta economicamente più vantaggiosa rispetto all’IVF in età riproduttiva avanzata senza crio-conservazione degli ovociti» (Bakkensen JB, et al. Fertil Steril 2022).

«In conclusione, l’invecchiamento ovarico è una causa importante di infertilità nelle donne di età > 35 anni. Medici di medicina generale, ostetrici e ginecologi dovrebbero accrescere il livello di consapevolezza delle donne sul processo di invecchiamento ovarico affinché possano fare scelte informate che consentano di conciliare famiglia, istruzione e lavoro», osservano Biondo e colleghi.

JAMA 2024, 332: 1750-1. doi: 10.1001/jama.2024.18207.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39470648/