Prevalenza e prognosi dell'ipogonadismo secondario a ipercortisolismo

La sindrome di Cushing endogena (CS) è un disturbo endocrino raro, causato da un'eccessiva secrezione di cortisolo, dipendente o indipendente da quella di ACTH. «Colpisce prevalentemente le donne, con un rapporto femmine:maschi di circa 4:1», affermano Settimio D’Andrea e gli esperti della Commissione Andrologia AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Agostino Specchio. «La diagnosi di CS è difficile, con ritardo medio di 34 mesi dalla comparsa dei sintomi», riferiscono D'Andrea e colleghi. «La secrezione autonoma lieve-moderata di cortisolo (MACS), riscontrata in pazienti con incidentaloma surrenalico, è anch'essa più comune nelle donne rispetto agli uomini», continuano gli specialisti. «Gli studi evidenziano un maggior rischio cardio-vascolare per entrambi i sessi in questi pazienti. Proprio a causa della bassa incidenza e prevalenza dell’ipercortisolismo negli uomini, esso è spesso sotto-diagnosticato e sotto-valutato, soprattutto riguardo alle complicanze a lungo termine», riportano gli specialisti. «I dati del registro europeo della sindrome di Cushing (ERCUSYN) hanno mostrato che, rispetto alle donne, gli uomini affetti da CS presentano caratteristiche cliniche più gravi, come ipertensione, miopatia, osteoporosi e fratture ossee, oltre a maggiore calo della libido (Valassi E, et al. J Neuroendocrinol 2022)», commentano gli esperti. «Gli studi sull'ipogonadismo in uomini con CS sono limitati, nonostante sia stata dimostrata un’associazione inversa tra stato androgenico ed eccesso di cortisolo», osservano D'Andrea e colleghi.

«Di recente, è stato pubblicato uno studio (Nowak E, et al. Eur J Endocrinol 2024) con l’obiettivo di esplorare la prevalenza e l'impatto dell'ipogonadismo secondario a ipercortisolismo (SH) in uomini affetti da CS o MACS, e la sua relazione con alcune complicanze legate all’ipercortisolismo, quali sarcopenia, miopatia, anemia, calo della libido e peggioramento della qualità di vita», segnalano D’Andrea e gli esperti della Commissione Andrologia AME. «Lo studio era retrospettivo monocentrico (ospedale universitario Ludwig Maximilian di Monaco)», riferiscono gli specialisti. «Una frazione dei pazienti arruolati è stata poi seguita in modo prospettico per 24 mesi», continuano. «Questi i criteri di inclusione: uomini adulti non ancora trattati con diagnosi di CS e di MACS, confrontati con due gruppi di controllo di soggetti sani, appaiati per età e BMI», riportano D'Andrea e colleghi.

Questi i criteri di diagnosi: «CS: la diagnosi è stata basata su test biochimici patologici e caratteristiche cliniche patognomoniche; MACS: diagnosticata in presenza di incidentaloma surrenalico associato a test con desametasone overnight positivo (cortisolemia > 1.8 µg/dL), senza caratteristiche cliniche di CS; Ipogonadismo: diagnosticato con testosterone totale (TT) < 10.4 nmol/L (2.9 ng/mL), associato a segni e sintomi di malattia, in accordo con le linee guida dell'Endocrine Society (Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2018)», riferiscono gli specialisti. «I pazienti arruolati erano 30 CS (21 con malattia di Cushing, 6 con tumore surrenalico, 3 con secrezione ectopica di ACTH) e 17 MACS», riportano gli esperti.

Ed ecco i risultati. «SH era presente nel 93.3% degli uomini con CS e nel 58.8% di quelli con MACS» riportano D’Andrea e colleghi. «I livelli di TT, SHBG e testosterone libero calcolato erano significativamente più bassi negli uomini con CS rispetto ai controlli. In entrambi i gruppi è stata riscontrata una correlazione inversa tra l'eccesso di cortisolo e i livelli di testosterone (sia libero che totale)», proseguono gli esperti. «Dopo la remissione chirurgica completa della CS, i livelli di androgeni sono aumentati significativamente nei pazienti con CS, normalizzandosi entro 6 mesi, mentre in alcuni casi è stata necessaria una terapia sostitutiva con testosterone, indipendentemente dall’eziologia dell’ipercortisolismo», riferiscono gli specialisti. «Non vi era differenza significativa tra caratteristiche cliniche e complicanze della malattia nel CS sia con SH che senza SH, anche a 2 anni dalla remissione dell’SH», proseguono D'Andrea e colleghi. «Emoglobina ed ematocrito rimanevano significativamente diminuiti anche dopo due anni dalla remissione di SH nei pazienti con CS. Solo 4/17 MACS sono stati indirizzati alla surrenectomia, con esito negativo e persistenza di malattia», riportano gli specialisti.

«In conclusione, lo studio ha mostrato che l’SH è comune negli uomini con CS e con MACS, ma reversibile nella maggior parte dei casi entro sei mesi dalla remissione chirurgica di malattia nei pazienti con CS», affermano gli esperti. «In particolare, i livelli di androgeni tendono a normalizzarsi rapidamente dopo il trattamento chirurgico», osservano D'Andrea e colleghi. «Tuttavia, alcuni parametri ematici, come i globuli rossi, rimangono alterati anche dopo il ripristino dei livelli di testosterone, suggerendo che l'eccesso cronico di cortisolo possa avere effetti diretti sull'eritropoiesi negli uomini con CS, indipendentemente dai livelli degli androgeni», continuano gli specialisti. «Inoltre, la presenza di SH nei pazienti con MACS potrebbe essere un indicatore prognostico sfavorevole, che indica un eccesso di cortisolo più grave e richiede un monitoraggio clinico più serrato. Infine, lo studio ci ricorda come in tutti gli SH il trattamento di scelta è la rimozione della causa; solo se l’ipogonadismo persiste è necessaria la terapia sostitutiva con testosterone».

«Questo lavoro è il primo che analizza, in modo trasversale ma anche prospettico, la prevalenza di SH in uomini con ipercortisolismo», commentano gli specialisti. «Esso ha il merito di aver portato all’attenzione l’alta incidenza e prevalenza di SH non solo negli uomini con CS, ma anche in quelli con MACS, forma di ipercortisolismo con cui ci stiamo confrontando sempre più spesso nei nostri ambulatori», sottolineano D'Andrea e colleghi. «Inoltre, la dimostrazione che i livelli di cortisolo e androgeni sono inversamente proporzionali suggerisce che la presenza di SH sia un fattore prognostico sfavorevole», osservano gli esperti. «Tra i limiti dello studio va segnalato che gli autori non eseguono un confronto diretto tra CS e MACS», evidenziano gli specialisti. «Il numero dei soggetti arruolati è relativamente piccolo e sarebbe opportuno una valutazione multi-centrica su un campione più ampio, al fine di chiarire meglio la correlazione tra SH e complicanze di CS», concludono D'Andrea e colleghi.

Eur J Endocrinol 2024, 191: 232-40. doi: 10.1093/ejendo/lvae097.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39074212/