Multi-focalità nel carcinoma papillare della tiroide: fattore di rischio o semplice caratteristica?

Il carcinoma tiroideo ben differenziato rappresenta la grande maggioranza (> 90%) di tutti i tumori della tiroide e comprende gli istotipi papillare (PTC) e follicolare (Siegel R, et al. CA Cancer J Clin 2014). «Il PTC può presentarsi come tumore singolo o multi-focale (che coinvolge almeno due focolai anatomicamente separati) e in forma prevalentemente sporadica o più raramente familiare», afferma Jacopo Manso, SOC di Endocrinologia, ASU FC – Dipartimento di Area Oncologica, Ospedale Universitario S. Maria della Misericordia, Udine. La prevalenza della multi-focalità nel PTC sporadico varia dal 32% al 39% (Kim KJ, et al. Ann Surg Oncol 2015; Manso J, et al. Ther Adv Endocrinol Metab 2020). «La multi-focalità», prosegue lo specialista, «si presenta più spesso come microPTC multipli (con dimensioni massime del tumore < 10 mm) e solo occasionalmente con lesioni visibili all'ecografia» (Kiriakopoulos A, et al. World J Surg 2016). «Studi recenti» aggiunge Manso «hanno tuttavia rilevato che la multi-focalità nei PTC sporadici sembra associarsi con maggior frequenza a metastasi linfonodali alla diagnosi e alla persistenza o recidiva di malattia durante il follow-up» (Joseph KR, et al. Int J Surg 2018). La multifocalità nel PTC è spesso interpretata dai clinici come fattore di alto rischio, che induce a optare per un trattamento più aggressivo, continua l’esperto. «Tuttavia,» prosegue, «rimane controverso il reale significato prognostico della multi-focalità nel contribuire alla persistenza/recidiva o addirittura alla mortalità del PTC. Guardando invece la familiarità, i microPTC familiari sembrano più aggressivi dei microPTC sporadici, anche se non vi è accordo in letteratura» (Capezzone M, et al. J Endocrinol Invest 2019). In questo senso, le linee guida (LG) dell'American Thyroid Association (ATA) raccomandano un trattamento più aggressivo nelle forme familiari di microPTC (Haugen BR, et al. Thyroid 2016). «Nel sotto-insieme dei pazienti con microPTC familiare è ancora meno chiaro se la multi-focalità sia associata a prognosi peggiore in termini di sopravvivenza libera da malattia (DFS)» osserva Manso. «Va ricordato che, non esistendo un test diagnostico genetico che permetta di identificare le forme di PTC familiare, è probabile che molti casi etichettati come microPTC uni-focali familiari possano essere in realtà microPTC sporadici e quindi avere prognosi migliore».

È stato pubblicato di recente uno studio osservazionale longitudinale multi-centrico nazionale su una popolazione spagnola con l’obiettivo di valutare se all’interno dei microPTC familiari la multi-focalità si associasse a una prognosi peggiore, segnala lo specialista. Questi i criteri di inclusione: «pazienti con microPTC (≤ 10 mm) familiare. La definizione di "PTC familiare" si basava sulla presenza di almeno due parenti di primo grado con diagnosi istologica confermata di PTC». Questi, invece, quelli di esclusione: «famiglie con sindromi genetiche con predisposizione al PTC (MEN, s. di Cowden, s. di Gardner, poliposi adenomatosa, complesso di Carney) e precedente esposizione a radiazioni ionizzanti».

Ed ecco i risultati. «Nel confronto fra pazienti con microPTC familiare multi-focale (n = 53) vs uni-focale (n = 41) con un follow-up medio di 90 ± 69 mesi, non vi sono differenze di caratteristiche socio-familiari, cliniche, istologiche o di stadio tumorale (in particolare presenza di metastasi linfonodali o a distanza)», riporta Manso. «Nei pazienti con microPTC familiare multi-focale i clinici hanno optato per un trattamento più aggressivo (maggior frequenza di tiroidectomie totali, dissezione linfonodale sia del comparto centrale che latero cervicale e trattamento ablativo con radioiodio)», prosegue lo specialista. «Non vi sono differenze significative in termini di esito finale oncologico: persistenza della malattia (9% vs 5%; p = 0.337), tasso di recidiva (21% vs 8%; p = 0.159) e DFS (229 vs 118 mesi, p = 0.075). Tuttavia, guardando la DFS, la percentuale di pazienti con malattia attiva è risultata più alta (n = 15, 28%, vs n = 5, 12%), pur senza raggiungere la significatività statistica (p = 0.058), neanche con le curve di Kaplan–Meier (p = 0.092)», continua Manso.

Limiti dello studio: «il trattamento più aggressivo cui sono stati sottoposti i microPTC multi-focali può aver influito sull’esito finale, annullando le differenze tra i due gruppi» riferisce Manso. «Nell’ambito del microPTC uni-focale manca un gruppo di confronto tra la forma familiare e sporadica, per valutare il reale aumento del rischio di recidiva/persistenza delle forme familiari rispetto alle sporadiche. Il mancato raggiungimento della significatività statistica nella valutazione del rischio di recidiva e della DFS potrebbe dipendere dalla ridotta numerosità del campione».

«La corretta stratificazione del rischio è il pilastro per l’appropriata gestione clinica dei pazienti con PTC» commenta lo specialista. «In questo scenario, la multi-focalità è spesso considerata empiricamente come fattore prognostico sfavorevole, spingendo i clinici ad optare per trattamenti e follow-up più aggressivi, anche se nella stratificazione del rischio di recidiva delle LG ATA la multi-focalità è indicata come caratteristica a basso rischio (rischio stimato del 4-6% di malattia persistente/recidivante). Tuttavia, le ultime LG ATA non offrono raccomandazioni specifiche sulla multi-focalità nei pazienti con PTC sporadici di dimensioni > 10 mm e nelle forme familiari di PTC», osserva l’esperto.

«Gli autori concludono che nell’ambito delle forme familiari il microPTC uni-focale dovrebbe essere considerato come il multi-focale in termini di rischio di recidiva/persistenza di malattia e non a minor rischio come nel caso del microPTC sporadico. Pertanto, la multi-focalità non sembra un fattore prognostico negativo nel microPTC familiare», continua lo specialista. «Tuttavia, a causa degli importanti limiti dello studio, questa conclusione non può essere generalizzata e applicata nella pratica clinica e pertanto resta ancora aperto il dibattito sul valore prognostico negativo della multi-focalità e della familiarità nel PTC», conclude Manso.

Endocrine 2023, 82:613-21. doi: 10.1007/s12020-023-03455-y.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37490266/