Il carcinoma del corticosurrene (CCS) è un raro tumore endocrino, generalmente a prognosi infausta e alto tasso di recidiva. «Tuttavia», afferma Soraya Puglisi, AOU San Luigi Gonzaga, Orbassano (TO), Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche, Università di Torino, «il decorso è eterogeneo e influenzato da diversi fattori, come lo stadio alla diagnosi, l’aggressività biologica (espressa dal Ki67%) e la radicalità dell’intervento chirurgico. Sulla base di tali parametri, le linee guida (LG) ESE (European Society of Endocrinology)/ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors) (Fassnacht M, et al. Eur J Endocrinol 2018) distinguevano due classi di rischio di recidiva nei pazienti con tumore localizzato sottoposti a chirurgia: rischio basso/moderato per i pazienti con stadio ENSAT I (tumore confinato al surrene di diametro massimo ≤ 5 cm) o II (tumore confinato al surrene con diametro massimo > 5 cm), con esiti di asportazione radicale (R0 = margini di resezioni indenni) e Ki67 ≤ 10% e rischio alto per i pazienti con anche solo una delle seguenti caratteristiche: stadio ENSAT III (presenza di linfonodi locali positivi e/o infiltrazione di organi vicini e/o trombi tumorali in vena cava o vena renale, senza metastasi a distanza); R1 (resezione incompleta con interessamento microscopico dei margini); Ki67 > 10%».
L’indicazione delle LG ESE/ENSAT (Fassnacht M, et al. Eur J Endocrinol 2018), prosegue l’esperta, «era di trattare con mitotane adiuvante i pazienti con alto rischio di recidiva dopo l’intervento, mentre per i pazienti a rischio di recidiva basso/moderato si proponeva una scelta di trattamento su base individuale, in mancanza di evidenze del beneficio della terapia adiuvante in questa categoria di pazienti. Nelle stesse LG il panel di esperti auspicava che lo studio ADIUVO, all’epoca ancora in corso, potesse fornire indicazioni più chiare per questo ambito».
Lo studio ADIUVO, pubblicato nel 2023, era prospettico, randomizzato, multicentrico, di fase 3 ed è stato condotto in 23 centri distribuiti in 7 Paesi. «Per far fronte all’elevato tasso di rifiuto della randomizzazione da parte dei pazienti eleggibili, è stato attivato uno studio parallelo osservazionale, prospettico, non randomizzato» riferisce Puglisi. Questi i criteri di inclusione: «pazienti adulti con CCS, sottoposti a resezione chirurgica, con rischio basso-intermedio di recidiva (R0, stadio I-III e Ki67 ≤ 10%)». E questi quelli di esclusione: «tempo dalla chirurgia > 3 mesi, reintervento per recidiva, presenza di metastasi, trattamento pregresso o in corso con mitotane o anti-neoplastici, pregressa radioterapia». I pazienti, prosegue l’esperta illustrando il protocollo, «venivano randomizzati per almeno 2 anni a sorveglianza attiva o trattamento con mitotane adiuvante, iniziato entro 3 mesi dalla chirurgia, con dose ottimizzata dallo sperimentatore locale per raggiungere e mantenere valori di mitotanemia tra 14-20 mg/L». «L’end-point primario era la sopravvivenza libera da recidiva (recurrence free survival, RFS), definita come tempo dalla randomizzazione alla prima evidenza radiologica di recidiva o morte per qualsiasi causa» riferisce l'esperta, mentre gli end-point secondari erano: «sopravvivenza globale (overall survival, OS), definita come tempo dalla randomizzazione alla morte per qualsiasi causa, qualità della vita (QOL), valutata tramite questionario EORTC QLQ-C30 (European Organisation for Research and Treatment of Cancer - quality-of-life core), e sicurezza del farmaco».
Dal 2008 al 2018, sono stati valutati per l’eleggibilità 218 pazienti: «127 hanno rifiutato la randomizzazione, dei quali 95 sono stati inclusi nello studio osservazionale (42 nel braccio mitotane e 53 nel braccio sorveglianza); 91 sono stati randomizzati, 45 a terapia adiuvante con mitotane (di cui 42 hanno accettato il trattamento) e 46 a sorveglianza attiva» riporta Puglisi. «Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa della lentezza di reclutamento, motivo per cui sono state riportate la RFS e la OS a 5 anni, diversamente da quanto previsto inizialmente dal protocollo» continua l'esperta. Dati emersi relativi alla sopravvivenza a 5 anni con mitotane vs sorveglianza attiva: «RFS: 79% (IC 95% 67–94) vs 75% (IC 95% 63–90); rapporto di rischio 0.74 (IC 95% 0.30–1.85), hazard ratio 0.74 (IC 95% 0.30–1.85); OS: 95% (IC 95% 89-100) vs 86% (IC 95% 74-100)» riporta Puglisi.
In relazione alla QoL, prosegue la specialista, «i pazienti in terapia con mitotane mostravano al follow-up punteggi nelle scale funzionali, dei sintomi e della salute globale significativamente peggiori rispetto a quelli in sorveglianza». Gli eventi avversi erano «di grado lieve-moderato in tutti i 42 pazienti che avevano ricevuto mitotane; otto (19%) hanno interrotto il trattamento; non si sono avuti eventi avversi di grado 4 o decessi correlati al mitotane» prosegue l'esperta. Nello studio prospettico osservazionale parallelo erano «riportati dati simili».
«Il merito di questo studio è di essere il primo prospettico randomizzato in pazienti con CCS a rischio basso intermedio di recidiva» commenta Puglisi. «In primo luogo, va sottolineato lo sforzo di arruolamento, considerando la rarità della patologia. Esso inoltre presenta molti dati interessanti. Innanzitutto, mostra che la RFS a 5 anni in questo ambito risulta migliore rispetto ai dati riportati da studi retrospettivi pubblicati in precedenza (75-80% vs 40-60%) (Beuschlein F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015). Questo da un lato permette di offrire una prognosi attendibile, dall’altro dimostra come i pazienti a ridotto rischio di recidiva possano essere adeguatamente identificati tramite la valutazione integrata di caratteristiche cliniche e patologiche facilmente disponibili (stadio ENSAT, resezione chirurgica e Ki67), rappresentando il primo passo verso una gestione personalizzata della patologia» continua l'esperta. «Lo studio sembra dimostrare che il trattamento adiuvante con mitotane non offra un importante vantaggio in termini di sopravvivenza per i pazienti con rischio di recidiva basso-intermedio e quindi non debba essere utilizzato in questo ambito, anche alla luce degli effetti collaterali associati (tossicità e impatto sulla QoL)» osserva Puglisi. Tuttavia, «gli autori stessi sottolineano come non possa essere escluso l’effetto benefico del farmaco, visto che la potenza dello studio è risultata ridotta per il mancato raggiungimento della dimensione campionaria pre stabilita» continua l'esperta. «Questo rappresenta uno dei limiti dello studio, a cui si aggiunge quello del disegno in aperto. Va specificato che la rarità del CCS ostacola l’arruolamento di coorti numerose e che uno studio in cieco controllato con placebo è inattuabile, dal momento che il mitotane induce insufficienza surrenalica, con conseguente necessità di terapia sostitutiva» prosegue Puglisi. «Infine, occorre sottolineare che i risultati di ADIUVO non possono essere generalizzabili alla maggior parte dei pazienti con CCS con rischio standard o elevato di recidiva dopo l'intervento chirurgico, per i quali resta la raccomandazione a trattamento con mitotane» (Terzolo M, et al. Eur J Endocrinol 2022).
Eur J Endocrinol 2022, 187: R27-40. doi: 10.1530/EJE-22-0260.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35695575/