TOS in menopausa, nessun aumento della mortalità. Lo studio Bmj

La terapia ormonale sostitutiva in menopausa (TOS/MHT) non aumenta il rischio di mortalità per tutte le cause. È la conclusione di uno studio recentemente pubblicato sulla prestigiosa rivista The BMJ. I risultati, basati su oltre 876mila donne seguite per una mediana di 14 anni, sono destinati a riaprire una discussione clinica che dal 2002 ha condizionato in modo significativo la prescrizione della TOS in tutto il mondo.

I ricercatori hanno estratto dai registri sanitari nazionali danesi i dati di 876.805 donne nate tra il 1950 e il 1977, seguite dal compimento del 45° anno di età fino al 31 luglio 2023. Il follow-up ha raggiunto una mediana di 14,3 anni, con un range individuale da 7 a 21 anni. Sono state escluse le donne con storia pregressa di tromboembolismo, epatopatia, tumori della mammella, dell'utero o dell'ovaio, nonché quelle che avevano già fatto ricorso alla TOS o erano state sottoposte a ovariectomia bilaterale (oophorectomy bilaterale).

Nonostante l’analisi grezza abbia mostrato un tasso di mortalità di 54,9 decessi per 10.000 anni-persona, rispetto a 35,5 nelle mai-utilizzatrici, dopo aggiustamento per tutte le covariate, la differenza si annullava: l'hazard ratio aggiustato risulta pari a 0,96 e privo di ogni rilevanza clinica. L'assenza di associazione con la mortalità si conferma indipendentemente dalla durata del trattamento, anche oltre i 10 anni di utilizzo e non emergono differenze statisticamente robuste per le cause specifiche di morte, incluse la mortalità cardiovascolare e quella oncologica.

L’aumento visto nell’analisi grezza mostra quindi, con ogni probabilità, un bias di indicazione: la TOS viene infatti spesso prescritta a donne più sintomatiche o con profili di rischio più complessi.

Il segnale clinicamente più significativo riguarda un sottogruppo di 703 donne sottoposte a ovariectomia bilaterale tra i 45 e i 54 anni per cause non oncologiche: in questo gruppo, l'utilizzo della TOS si associa a una riduzione della mortalità del 27-34% rispetto alle non-utilizzatrici, con un'età mediana al decesso di 60,9 anni nelle trattate contro 56,6 nelle non trattate. Gli autori sottolineano esplicitamente come questo dato dovrebbe riaprire la discussione sull'opportunità di ampliare l'offerta della TOS sistemica alle donne che affrontano una menopausa chirurgica, categoria tradizionalmente penalizzata dalla diffidenza prescrittiva degli ultimi vent'anni.

Un segnale esplorativo, da confermare in studi futuri, suggerisce inoltre che la TOS per via transdermica (cerotti o gel) potrebbe associarsi a un rischio di mortalità lievemente inferiore rispetto all'astensione dal trattamento.

L'uso della TOS è calato sensibilmente a partire dal 2002, quando lo studio WHI (Women's Health Initiative) aveva segnalato un aumento del rischio di tumore al seno, infarto, ictus e trombosi nelle donne trattate. Lo studio danese si colloca pienamente nella popolazione raccomandata dalle linee guida: donne che transitano verso la menopausa in fascia di età 45-60, senza controindicazioni specifiche.

I risultati si allineano alle attuali linee guida di EMAS, NAMS e delle principali società scientifiche internazionali, che già raccomandano la TOS nelle donne in menopausa recente con sintomi moderato-severi e in assenza di controindicazioni. Il messaggio per il clinico è di poter prescrivere con maggiore serenità, disporre di dati robusti per il counseling della paziente e rivalutare con attenzione la gestione ormonale post-ovariectomia bilaterale, contesto in cui i benefici sulla sopravvivenza sembrano più netti.

Matteo Vian