Ipogonadismo secondario a terapie oncologiche: implicazioni per la qualità della vita

Il miglioramento delle strategie anti-tumorali e il crescente numero di opzioni terapeutiche, quali la chemioterapia, gli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) e gli inibitori del check-point immunitario (ICI), hanno portato a un notevole aumento della sopravvivenza nei pazienti affetti da cancro avanzato o metastatico (Pan C et al., J Ematol Oncol 2020; Hanahan D et al., Cell 2011). «Oltre alla sopravvivenza, in tali pazienti dovrebbe essere sempre considerata la qualità della vita (QoL), che può essere influenzata sia dalla malattia di base, sia dagli effetti del trattamento anti-tumorale», afferma Felicia Visconti con i componenti della Commissione Andrologia AME (Associazione Medici Endocrinologi) coordinata da Agostino Specchio.

«L'ipogonadismo maschile è una possibile, sebbene trascurata, causa di ridotta QoL, associata al cancro e ai suoi trattamenti (Burney BO et al., J Cachexia Sarcopenia Muscle 2012; Vigano A et al., Lancet Oncol 2010). Sebbene questa condizione abbia elevata prevalenza nei maschi affetti da tumore» proseguono gli specialisti, «è poco compreso il ruolo del trattamento farmacologico anti-neoplastico nel causare ipogonadismo e sono scarse le indicazioni standard per la sua ricerca nella pratica clinica (Seftel AD et al., Mayo Clin Proc 2015). Astenia, disfunzione sessuale, sbalzi d'umore e difficoltà di concentrazione possono essere confusi con sintomi correlati alla patologia oncologica, anche quando associati ad altri riscontri clinici oggettivi, quali anemia, atrofia muscolare, riduzione della massa ossea o della densità minerale e alterazioni del pannello lipidico».

«Di recente è stata pubblicata una revisione sistematica e metanalisi condotta secondo gli standard PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis) (Massa G et al., Oncologist 2024) con l’obiettivo di valutare la prevalenza dell'ipogonadismo nei maschi trattati con diverse terapie mediche per il cancro avanzato, stabilire la natura dell'ipogonadismo (primario/secondario) e il suo impatto sulla QoL» segnalano Visconti e colleghi. «Il periodo selezionato per la ricerca è stato dal 1° gennaio 1945 al 28 febbraio 2023, al fine di non perdere articoli riguardanti la chemioterapia, ancora in uso in alcuni contesti clinici», riportano gli esperti. «I criteri di inclusione sono stati i seguenti: studi osservazionali prospettici o retrospettivi, case report e case series, condotti su maschi adulti, articoli in inglese. Quelli di esclusione erano invece: studi riguardanti solo donne (negli studi coinvolgenti entrambi i sessi, sono stati selezionati solo i dati riguardanti il sesso maschile), neoplasie ematologiche, cancro prostatico, pazienti trattati con intervento chirurgico o radioterapia che coinvolgeva le gonadi o la regione ipotalamo-ipofisaria, studi su pazienti sopravvissuti al cancro non in terapia, articoli citanti l'ipogonadismo senza rendere disponibili dati sulla prevalenza o sul rischio». Dei 4488 record identificati, 28 studi soddisfacevano i criteri di inclusione (17 studi osservazionali, 11 case report/case series), riferiscono gli specialisti.

I risultati riguardavano diverse strategie terapeutiche. «In riferimento agli inibitori delle tirosin-chinasi, sono stati selezionati 10 studi, comprendenti complessivamente 349 pazienti. L'ipogonadismo maschile indotto dai TKI è stato studiato principalmente durante il trattamento anti-angiogenico per il carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC). Rispetto a sunitinib, pazopanib e axitinib, gli studi nel mRCC non sono stati uniformi rispetto alla tipologia di ipogonadismo riscontrato (primitivo o secondario) e non è possibile definire un'associazione specifica dei singoli farmaci con la sua insorgenza. Riguardo a crizotinib, è stato studiato come fattore di rischio nei pazienti con carcinoma polmonare avanzato non a piccole cellule, sebbene le evidenze siano limitate a 70 pazienti in 2 studi complementari e a un terzo studio prospettico con un campione molto piccolo, in cui i livelli di testosterone totale (TT) sono risultati inferiori al range di riferimento in tutti i pazienti dopo l’avvio del crizotinib, rispetto al 32% del gruppo di controllo. In riferimento a vandetanib, uno studio ha valutato la funzionalità gonadica in 25 pazienti affetti da cancro tiroideo (sia papillare metastatico iodio-refrattario sia midollare), rilevando aumento di TT, testosterone biodisponibile, FSH e SHBG, e diminuzione di inibina B. Gli autori, pertanto, hanno ipotizzato che ciò potrebbe essere dovuto a una sofferenza delle cellule di Sertoli».

Riguardo all’immunoterapia, «sono stati selezionati 12 studi riguardanti l'insorgenza di ipogonadismo durante terapia con ICI. Sia gli anti-CTLA-4 sia gli anti-PD(L)1 sono risultati associati a ipogonadismo» riferiscono Visconti e colleghi. «La maggior parte degli studi ha descritto la presenza di ipogonadismo secondario conseguente alla presenza di ipofisite autoimmune, ma sono stati segnalati anche casi di ipogonadismo primario, dovuto a orchite o disfunzione gonadica primitiva in assenza di infiammazione».

Per quanto concerne la chemioterapia, «solo due studi prospettici hanno descritto ipogonadismo durante chemioterapia attiva. Nello studio trasversale monocentrico di Garcia et al il risultato principale è stato la diminuzione statisticamente significativa del livello di testosterone libero. La pregressa chemioterapia, il tipo di terapia, l'istologia, lo stadio e la presenza o assenza di terapia con oppioidi non sono risultati correlati con i valori ormonali» rferiscono Visconti e colleghi. «Nell’analisi di Fleishman et al, invece, c’era maggiore presenza di ipogonadismo tra i pazienti trattati con sali di platino, seguiti dai trattamenti con anti-metaboliti (5-fluorouracile), capecitabina, gemcitabina e paclitaxel. La prevalenza di ipogonadismo è risultata del 48%, e il punteggio totale di QoL e degli aspetti relativi alla funzione sessuale erano diminuiti in maniera statisticamente significativa negli ipogonadici».

Considerando altre terapie, in riferimento alla terapia radiorecettoriale (PRRT) «il meccanismo riguardante l’insorgenza di ipogonadismo dipende dal legame del radio-farmaco alle cellule dotate di recettori per la somatostatina, tra cui quelle gonadotrope dell'ipofisi. Nell'unico studio sulla PRRT, tale terapia non è risultata un predittore di ipogonadismo maschile» specificano gli esperti. In merito al mitotane, «lo studio di Vikner et al ha valutato diversi assi ormonali e profili metabolici durante il primo anno di terapia in 15 pazienti, dimostrando l’associazione con l’aumento di SHBG, LH, estrogeni e TT (53%), senza cambiamenti significativi di testosterone libero» riferiscono gli specialisti. «La sospensione del mitotane ha portato ad abbassamento dei valori di SHBG, senza modificare in modo significativo i livelli ormonali. Gli autori hanno ipotizzato che i sintomi relativi all’ipogonadismo fossero dovuti a ridotta produzione di diidro-testosterone, dipendente dall’inibizione della 5α-reduttasi e dall’aumento dei valori di estrogeni e SHBG a opera del mitotane».

Infine, rispetto al trattamento sostitutivo, «nella letteratura riportata solo pochi pazienti affetti da cancro sono stati trattati con terapia sostitutiva con testosterone (TRT) per ipogonadismo maschile, nonostante le linee guida (LG) internazionali non pongano controindicazioni in questa popolazione», osservano gli esperti. «La maggior parte dei pazienti sottoposti a TRT ha mostrato miglioramento dei sintomi e la mancanza di benefici è stata spesso associata a bassi livelli persistenti di TT, forse perché alcuni pazienti avevano ricevuto una terapia sotto-dosata».

Vi sono delle limitazioni. «I risultati degli studi sono difficili da confrontare, poiché le popolazioni prese in esame sono molto eterogenee, sia per il trattamento sia per le caratteristiche dei pazienti» osservano Visconti e colleghi. «La definizione adottata di ipogonadismo non è univoca e, a volte, non è conforme alle LG delle società endocrinologiche. In molti studi non è stato determinato un pannello ormonale al basale e il prelievo di sangue non è sempre stato effettuato al mattino. Alcuni studi non hanno indicato la tipologia di ipogonadismo (primario o secondario), perché il pannello ormonale non era stato disegnato per studiare l'intero asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (HPG). Nella maggior parte degli studi non è stato possibile escludere il ruolo delle concomitanti possibili eziologie di ipogonadismo, in quanto non sono state prese in considerazione altre cause, come le comorbilità o l’uso di farmaci che possono causare soppressione dell’asse HPG, come ad esempio anti-depressivi e oppioidi».

«Sebbene l'ipogonadismo maschile sia un evento avverso non trascurabile dei TKI, degli ICI e della chemioterapia, così come di altri farmaci anti-tumorali, è raramente preso in considerazione nella pratica clinica e sinora è stato poco studiato» commentano Visconti e colleghi.

«L'ipogonadismo correlato al cancro e alle sue terapie può contribuire all’insorgenza di sintomi, quali stanchezza, perdita di appetito, perdita di peso, calo della libido e dell'umore, che riducono notevolmente la QoL. Emerge da ciò, dunque, l’importanza di indagare questa condizione nei pazienti oncologici in trattamento attivo e di produrre studi relativi ai benefici derivanti dall’uso della TRT», sottolineano gli esperti. «È necessario sensibilizzare al tema tutte le figure professionali che intervengono nella gestione del paziente oncologico, al fine di indagare e identificare precocemente i sintomi, i segni e le varie complicanze ascrivibili all’insorgenza dell’ipogonadismo. Tale aspetto necessita di periodica rivalutazione nel corso del trattamento attivo della patologia tumorale, al fine di garantire una migliore QoL e ridurre le conseguenze metaboliche correlate alla carenza di testosterone».

«Resta ancora da definire, inoltre, quale formulazione (trans-dermica o intra-muscolare) sia da preferire in questo setting, in quanto i dati disponibili a tale riguardo derivano solo da esperienze aneddotiche e studi osservazionali, e questa domanda non è risolta nemmeno dagli RCT disponibili», concludono Visconti e colleghi.

Oncologist 2024, 29: e728-40. doi: 10.1093/oncolo/oyae024.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38518107/