Terapia antitiroidea a lungo termine, un'opzione efficace nella gestione della malattia di Graves

La malattia di Graves (GD) rappresenta la causa più frequente di ipertiroidismo, con una storia naturale che spesso alterna fasi di remissione e di recidiva nell’arco degli anni. «La terapia con anti-tiroidei (ATD) è la prima scelta nella gestione di questa patologia» afferma Alfonsina Chiefari, UOSD Centro Diabetologico Adulti, ASL Viterbo. «Il farmaco generalmente utilizzato è il metimazolo (MMI). L’ATD permette di ripristinare l’eutiroidismo, ma è associata a recidiva dell’ipertiroidismo nel 20-70% dei casi alla sospensione dopo 12-18 mesi di terapia, che è la durata suggerita dalle linee guida (LG) (Kahaly GJ, et al. Eur Thyroid J 2018)» osserva Chiefari.

«In questi pazienti si può optare per la terapia radiometabolica (RAI) o la tiroidectomia, che sono associate invece a ipotiroidismo permanente» prosegue l’esperta. «Negli ultimi anni, è emersa la possibilità del trattamento con ATD a lungo termine (LT-ATD), come scelta efficace e sicura, con minor tasso di recidiva alla sospensione» aggiunge.

Un recente articolo di un gruppo iraniano dell’Università di Scienze Mediche Shahid Beheshti di Teheran offre una panoramica sull’impiego della LT-ATD nella gestione di questa patologia, attraverso la presentazione di 4 casi clinici rappresentativi (Azizi F, et al. J Clin Endocrinol Metab 2024), segnala la specialista.

Caso clinico 1: gestione della sospensione

«Questo caso è emblematico di un decorso clinico abbastanza tipico in corso di terapia» commenta la specialista. «Le LG dell’American Thyroid Association del 2016 (Ross DS, et al. Thyroid 2016) e le LG europee del 2018 (Kahaly GJ, et al. Eur Thyroid J 2018) raccomandano, qualora la terapia di prima scelta sia quella tireostatica, la sospensione del farmaco dopo 12-18 mesi, se si è raggiunta la normalizzazione del TSH e dei TRAb» osserva Chiefari. «Tra i fattori coinvolti nell’esito della terapia con ATD, infatti, il valore dei TRAb ha il maggiore impatto sul rischio di recidiva, ma un valore negativo alla fine del trattamento non esclude la possibilità di recidiva dell’ipertiroidismo» continua la specialista. «Diversi lavori negli ultimi anni hanno dimostrato che la LT-ATD è efficace (in grado di mantenere l’eutiroidismo con basse dosi di MMI nella maggior parte dei pazienti) e sicuro (il rischio di eventi avversi è basso dopo il primo anno di terapia)».

«Uno studio clinico randomizzato dello stesso gruppo ha confrontato l’ATD di durata tradizionale con la LT-ATD, dimostrando che il trattamento continuativo con MMI per almeno 60 mesi era associato a un tasso di remissione dell’85% fino a 4 anni dopo la sospensione (Azizi F, erischio di recidivat al. Thyroid 2019)» continua Chiefari. «Gli autori propongono un diverso algoritmo: suggeriscono la valutazione dei TRAb in tutti i pazienti eutiroidei dopo 12-18 mesi di trattamento e consigliano di considerare la sospensione della terapia solo nel caso di TRAb < 0.9 IU/L; diversamente, il trattamento dovrebbe essere proseguito per almeno altri 5 anni».

Caso clinico 2: trattamento dell’ipertiroidismo recidivante

«Sono scarsi gli studi di confronto nel GD tra efficacia e sicurezza della LT-ATD con MMI a lungo termine e RAI» osserva l’esperta. «Dai dati disponibili, la LT-ATD sembra associata a eutiroidismo più sostenuto e minori oscillazioni dei valori di TSH, pertanto con minor possibilità di disfunzione tiroidea clinica o subclinica nel lungo periodo».

«In un recente studio su una coorte di 358 pazienti iraniani (178 sottoposti a LT-ATD con MMI e 180 trattati con RAI), la LT-ATD era associata a più rapido raggiungimento dell’eutiroidismo e maggiore percentuale di tempo trascorso in eutiroidismo (94.5% vs 82.5%) durante i 12 anni di follow-up (Azizi F, et al. Endocr Pract 2022)» continua Chiefari. «Dosi ablative di RAI, così come la tiroidectomia totale, creano un ipotiroidismo definitivo, che, pur trattato, può essere associato a minor benessere psicologico e ridotta qualità di vita per un certo grado di persistenza dei sintomi di ipotiroidismo» riferisce l’esperta. «Sulla base di queste considerazioni, gli autori ritengono che in questo caso sia appropriato il trattamento con MMI per almeno 5 anni, con un profilo di sicurezza accettabile».

Caso clinico 3: gestione della terapia con ATD a lungo termine

«La scelta sulla durata appropriata della ATD è complicata dalla mancanza di studi con campione adeguato e periodi di follow-up prolungati» commenta l’esperta. «Sarebbe ragionevole personalizzare la durata del trattamento, cercando di definire il rischio di recidiva individuale e identificando pertanto i pazienti che potrebbero avere i maggiori vantaggi da un trattamento prolungato» prosegue Chiefari.

«Molti studi hanno cercato di identificare dei parametri predittivi di recidiva in pazienti trattati con ATD per la durata convenzionale di 12-18 mesi, identificando come importanti predittori del decorso clinico i livelli di TRAb, all’inizio e soprattutto al termine della terapia e il loro andamento nel tempo» continua la specialista.

«In uno studio clinico prospettico randomizzato (Azizi F, et al. Endocrine 2024) su 258 pazienti in Iran è stato proposto e validato un punteggio per predire il rischio di recidiva dopo trattamento di lunga durata» riferisce l’esperta. «Il punteggio va da 0 a 14 e include età (> 50 anni = 1 punto), sesso (M = 1 punto), grado del gozzo (I-II = 2 punti), TSH (< 1 mU/L = 1 punto), fT4 (> 17 pmol/L = 3 punti), T3 (> 120 ng/dL = 1 punto) e TRAb (> 1.75 U/mL = 3 punti)» osserva Chiefari. «Applicando questo sistema al caso riportato, si ottiene un punteggio di 5, pari a rischio di recidiva del 7%; considerato il basso rischio, gli autori propendono in questo caso per la sospensione della terapia e il monitoraggio annuale».

Caso clinico 4: trattamento a vita con ATD

«In questo caso il livello di TRAb si era normalizzato dopo ogni episodio di ipertiroidismo, ma era aumentato dopo pochi mesi dalla sospensione del trattamento» continua la specialista. «La graduale riduzione della dose giornaliera di MMI (fino a 1.25 mg/die) ha portato al mantenimento di uno stato stabile di eutiroidismo senza episodi di esacerbazione dell’ipertiroidismo nell’arco di altri 14 anni di trattamento e senza eventi avversi».

«L’articolo offre spunti interessanti sulla gestione della GD in 4 diversi scenari clinici, tutti comunemente osservabili nella pratica clinica, e, attraverso l’analisi delle decisioni terapeutiche per ciascun caso, pone l’accento sulla LT-ATD, alla luce dei più recenti dati disponibili in letteratura» commenta Chiefari. «Il LT-ATD può rappresentare una ragionevole alternativa ai trattamenti ablativi della tiroide e dovrebbe essere discusso con il paziente. Può essere considerato se l’ipertiroidismo persiste o recidiva, specialmente nei pazienti in cui è possibile mantenere l’eutiroidismo con una bassa dose di farmaco o che vogliano evitare un trattamento definitivo, per timore dei rischi correlati e della necessità di terapia ormonale sostitutiva» prosegue l’esperta. «Diversi fattori sono da tenere in considerazione nella scelta di questo approccio: la dose del farmaco, che dovrebbe essere gradualmente ridotta nel tempo per ridurre il rischio di effetti avversi; il follow-up, perché non vi sono metodi standardizzati che indichino come proseguirlo in modo adeguato in questi pazienti, ma bisogna tenere a mente la possibilità di ipotiroidismo spontaneo; la possibilità, anche se più rara, di effetti avversi anche tardivi» sottolinea Chiefari.

«È importante inoltre verificare che il paziente sia compliante al trattamento e al follow-up a lungo termine e valutare l’eventuale desiderio di gravidanza in una donna in età fertile» aggiunge la specialista. «È interessante la proposta di un approccio personalizzato che preveda anche l’utilizzo di un punteggio di rischio per l’impostazione di un piano di trattamento individuale».

«Limite dell’articolo è che gran parte dei dati citati proviene da coorti di pazienti residenti in Iran, un’area di sufficienza iodica, e potrebbero pertanto non essere generalizzabili in altre regioni» rileva Chiefari. «Sono necessari studi randomizzati e multi-centrici di confronto tra LT-ATD, RAI e tiroidectomia che includano possibilmente anche la valutazione della qualità di vita, degli esiti cardio-vascolari e osteo-metabolici e il rapporto costo-benefici» prosegue la specialista.

Endocrine 2024, 84: 577-88. doi: 10.1007/s12020-023-03656-5.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38165576/