Tirzepatide e nuove prospettive per la MASH: risultati dello studio SYNERGY-NASH

È stato pubblicato di recente lo studio SYNERGY-NASH (Loomba R, et al. N Engl J Med 2024), multi-centrico (130 centri in 10 paesi) di fase 2 randomizzato in doppio cieco. «I criteri di inclusione erano: pazienti di 18-80 anni, con BMI 27-50 kg/m2, con o senza diabete mellito tipo 2 (DM2), con steato-epatite associata a disfunzione metabolica (MASH), confermata con biopsia epatica, e fibrosi epatica moderata o severa (F2-F3)» riporta Vincenza Di Stasi insieme alla Commissione AME (Associazione Medici Endocrinologi) Lipidologia e Metabolismo, coordinata da Anna Nelva. «Quelli di esclusione, invece: altri tipi di epatopatia, cirrosi, scompenso epatico, abuso alcoolico, DM2 non controllato (HbA1c > 9.5%), utilizzo di farmaci confondenti (GLP-1 RA o altri farmaci utilizzati per indurre calo ponderale)».

«Il protocollo ha previsto la randomizzazione a trattamento con tirzepatide (5, 10 o 15 mg) o placebo (stesso numero nei 4 gruppi), somministrati sottocute una volta alla settimana per 52 settimane, con ripetizione finale della biopsia» proseguono Di Stasi e colleghi. «Tutti i pazienti ricevevano counseling su nutrizione e attività fisica. L’end-point primario era la risoluzione della MASH e la mancata progressione della fibrosi a 52 settimane. L’end-point secondario era la diminuzione di almeno uno stadio della fibrosi e mancata progressione della MASH. Sono stati arruolati 190 pazienti, di 54.4 ± 11.3 anni, 57% donne» riferiscono gli esperti.

«Riguardo ai risultati, 165 pazienti hanno completato lo studio e 157 sono stati sottoposti alla biopsia finale» riportano gli specialisti. «L’end-point primario è stato soddisfatto nel 44% dei pazienti che assumevano tirzepatide 5 mg, nel 56% con 10 mg e nel 62% con 15 mg, vs il 10% dei pazienti che assumevano placebo (p < 0.001)» proseguono Di Stasi e colleghi. «L’end-point secondario è stato ottenuto nel 55% dei pazienti che assumevano tirzepatide 5 mg, nel 51% con 10 e 15 mg, vs il 30% nel gruppo placebo». Circa gli eventi avversi, quelli gastro-intestinali erano più frequenti con tirzepatide, ma generalmente lievi-moderati.

«Le principali limitazioni dello studio erano: 1) le ridotte dimensioni del campione non hanno fornito un potere statistico adeguato a valutare l'effetto della tirzepatide sulla fibrosi; 2) lo studio è stato troppo breve per valutare l'effetto della tirzepatide sui principali esiti avversi epatici; 3) i soggetti con MASH progrediti in cirrosi non sono stati inclusi nello studio» riportano Di Stasi e colleghi. Gli autori hanno concluso che, «nei partecipanti con MASH e fibrosi moderata o grave, la tirzepatide (5 mg, 10 mg o 15 mg per settimana) è stata più efficace del placebo per la risoluzione della MASH senza peggioramento della fibrosi».

«È ormai riconosciuto che la malattia epatica associata a disfunzione metabolica (MASLD) è una grave complicanza dell’obesità e del DM2» osservano Di Stasi e colleghi. «Quando l’accumulo di grasso nel fegato si associa a danno infiammatorio degli epatociti la condizione è definita MASH. Individuare precocemente e contrastare l’evoluzione del danno epatico nei soggetti obesi e diabetici è una delle sfide più importanti per chi lavora in ambito metabolico: la MASH è associata a elevato rischio di patologie cardio-vascolari e – nei pazienti che hanno anche fibrosi significativa – comporta un maggior rischio di complicanze epatiche e morte» commentano gli specialisti. «Sfruttare l’effetto dei farmaci disponibili per la cura dell’obesità e del DM2 anche per la cura delle complicanze a essi correlate è uno degli obiettivi crescenti della ricerca degli ultimi anni» proseguono gli esperti. «Tirzepatide è da poco disponibile in Italia per la cura dell’obesità e del DM2 e, anche se lo studio in oggetto è di fase 2, definisce chiaramente la superiorità di tirzepatide vs placebo nel migliorare il quadro di MASH e fibrosi» riportano gli specialisti. «Sicuramente sono pochi gli ambulatori metabolici di pertinenza endocrinologica in cui è possibile avere il dato bioptico epatico, ma i punteggi disponibili per stimare la MASLD e la fibrosi possono orientarci adeguatamente nelle scelte terapeutiche» osservano Di Stasi e colleghi.

«Infine, è giusto ricordare cos’altro è presente attualmente in letteratura sull’argomento» riferiscono gli esperti. «A fine 2024 sono stati pubblicati il disegno e le caratteristiche dello studio di fase 3 ESSENCE sull’effetto di semaglutide 2.4 mg nei pazienti con MASH (Newsome PN, et al. Aliment Pharmacol Ther 2024), i cui primi risultati sono stati presentati a fine 2024 all’American Association for the Study of Liver Diseases» riferiscono Di Stasi e colleghi. «La pipeline dei futuri farmaci per l’obesità è ancora lunga e in letteratura sono già presenti i risultati di uno studio clinico di fase 2 con survodutide (doppio agonista recettoriale GLP-1/glucagone) nei pazienti con MASH (Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2024) e di uno studio clinico di fase 2 con retatrutide (triplo agonista recettoriale GLP 1/GIP/glucagone) nei pazienti con MASLD (Sanyal J, et al. Nat Med 2024)» proseguono gli specialisti.

«Attualmente esiste un solo farmaco approvato per la MASH, il resmetirom, autorizzato per la commercializzazione negli USA dopo la pubblicazione dello studio di fase 3 (Harrison SA, et al. N Engl J Med 2024)» affermano gli specialisti. «Se i risultati degli studi di fase 2 saranno confermati e ampliati in fase 3, avremo sicuramente nuove armi terapeutiche per la patologia metabolica epatica nei prossimi anni. È auspicabile che, di pari passo con le nuove evidenze, aumenti la possibilità di garantire attraverso il nostro SSN l’accesso a queste cure per i pazienti in cui troveranno indicazione» osservano Di Stasi e colleghi.

N Engl J Med 2024, 391: 299-310. doi: 10.1056/NEJMoa2401943.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38856224/