Fratture da fragilità e terapia con agonisti del recettore GLP 1: un vantaggio scheletrico inatteso

L’obesità, il diabete mellito di tipo 2 e il dimagrimento sono condizioni paradossalmente associate a un aumento del rischio di fratture da fragilità. In questo scenario clinico complesso, gli agonisti del recettore del GLP 1, oggi ampiamente prescritti per il controllo glicemico e la gestione del peso, restano oggetto di interrogativi riguardo ai loro effetti sul metabolismo osseo. Un’analisi comparativa su larga scala, condotta attraverso un’emulazione di trial clinico all’interno del database TriNetX, offre nuove evidenze su questo tema.

Lo studio ha valutato l’associazione tra l’inizio della terapia con agonisti del recettore GLP 1 e il rischio di fratture da fragilità nei tre anni successivi, confrontandola con l’avvio di un inibitore della dipeptidil peptidasi 4 (DPP 4). L’indagine ha utilizzato dati elettronici provenienti da centri statunitensi tra il 2015 e il 2022, includendo adulti tra 50 e 90 anni con diabete di tipo 2 che avevano iniziato per la prima volta uno dei due trattamenti. Una coorte separata, stratificata per presenza o assenza di diabete, è stata analizzata per esplorare eventuali differenze di effetto legate allo stato metabolico.

L’esposizione principale era rappresentata dall’inizio della terapia con GLP 1 RA rispetto a quella con DPP 4i. L’endpoint primario era l’incidenza di fratture da fragilità, definite come fratture conseguenti a traumi a bassa energia, come una caduta da altezza pari alla stazione eretta. Le coorti sono state bilanciate mediante propensity score matching e sono state condotte analisi di mediazione a variabilità temporale per valutare il contributo delle modifiche dell’indice di massa corporea e dell’emoglobina glicata.

Dopo il matching, sono stati inclusi 133.606 pazienti, equamente distribuiti tra i due gruppi. L’età media era di circa 63 anni, con una lieve prevalenza maschile. L’inizio della terapia con GLP 1 RA è risultato associato a una riduzione significativa del rischio di fratture da fragilità rispetto ai DPP 4i, con un hazard ratio pari a 0,79 e una riduzione assoluta del rischio dello 0,79%, corrispondente a un numero necessario da trattare di 126. Le riduzioni più marcate sono state osservate per le fratture vertebrali e per quelle del femore o dell’anca, con hazard ratio rispettivamente di 0,68 e 0,70.

Nell’analisi di sensibilità stratificata per stato diabetico, la riduzione del rischio è risultata evidente nei pazienti con diabete di tipo 2, mentre non è stata osservata nei soggetti senza diabete, suggerendo un’interazione significativa tra stato metabolico e risposta scheletrica al trattamento. Le analisi di mediazione hanno confermato che l’associazione protettiva persisteva indipendentemente dalle variazioni di peso corporeo e controllo glicemico, con un hazard ratio diretto pari a 0,81.

In conclusione, questa emulazione di trial clinico indica che, negli adulti con diabete di tipo 2, l’inizio della terapia con agonisti del recettore GLP 1 si associa a un minor rischio di fratture da fragilità nei tre anni successivi rispetto ai DPP 4i, un effetto che appare indipendente dai cambiamenti dell’indice di massa corporea e dell’emoglobina glicata. Saranno necessari studi prospettici per confermare la causalità e definire gli effetti scheletrici a lungo termine di questi farmaci.

JAMA Netw Open. 2026 Jul 1;9(7):e2625141. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.25141. 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42496972/