Criteri clinici per l’identificazione dei candidati alla prevenzione primaria con statine

Una volta che gli studi clinici randomizzati controllati (RCT) confermano il beneficio di un intervento, un'efficace traduzione delle conoscenze garantisce che la popolazione generale ne tragga beneficio. «Implementare la terapia su pazienti simili a quelli arruolati negli RCT è un principio fondamentale della pratica medica. Tuttavia, per ragioni pragmatiche, le raccomandazioni delle linee guida (LG) vengono talvolta modificate per semplificare l'identificazione nel mondo reale dei pazienti idonei», affermano, in un aggiornamento sul tema, gli specialisti FADOI (Società Scientifica di Medicina Interna). «Numerosi RCT indicano chiaramente che l'uso di statine è indicato per la prevenzione secondaria del rischio cardio-vascolare (CV) correlato al colesterolo LDL (LDL-C) nei pazienti con malattia CV aterosclerotica conclamata (ASCVD)» riferiscono gli internisti. «Alcune caratteristiche del paziente, come la storia di sindrome coronarica acuta o altri aspetti clinici, possono influenzare l'opportunità di proporre una terapia più intensiva rispetto alla sola statina, ma il principio fondamentale rimane che l'ASCVD è una condizione per cui è indicato l'uso di statine».

«Al contrario, non esiste un modo analogo e semplice per identificare quale paziente può trarre beneficio dal trattamento con statine in prevenzione primaria», proseguono gli internisti. «Le attuali LG raccomandano la prevenzione primaria in diversi contesti: ad esempio, per i pazienti che soddisfano i criteri per ipercolesterolemia familiare eterozigote o per quelli con colesterolo LDL ≥ 194 mg/dL, nonostante la mancanza di RCT dedicati agli esiti di ASCVD per queste indicazioni».

«Al contrario, altre raccomandazioni derivano direttamente da RCT (ad esempio per i pazienti con diabete o nefropatia cronica)», rilevano gli esperti FADOI. «Tuttavia, spesso, le raccomandazioni nei pazienti in prevenzione primaria si basano su un rischio previsto in base all’utilizzo di algoritmi. La diversità degli algoritmi porta a una stratificazione del rischio variabile nei diversi Paesi. Inoltre, molti medici saltano completamente questa fase di stratificazione del rischio, introducendo così ulteriore eterogeneità nell'identificazione dei pazienti eleggibili alla terapia con statine e nell'inizio del trattamento» osservano gli esperti. «Infine, questi approcci si concentrano sul trattamento dei pazienti ad alto rischio, per ottimizzare gli NNT (number needed to treat), ma a livello di popolazione si riesce a prevenire solo un numero inferiore di eventi in termini assoluti. Ad esempio, in una coorte di pazienti con coronaropatia, solo il 17% era stato trattato con statine prima della presentazione della malattia, il che rappresenta una grande opportunità persa per ridurre il carico di ASCVD», commentano gli specialisti FADOI.

Una recente revisione critica (Eur J Prevent Cardiol 2025) ha avuto l’obiettivo di sviluppare, attraverso la rivalutazione degli RCT di prevenzione primaria, un metodo alternativo per ridurre l’eterogeneità nell'identificazione dei pazienti che potrebbero trarre beneficio dalla terapia con statine, dando priorità all'importanza dell'esposizione causale all'LDL-C nello sviluppo dell'aterosclerosi. «Gli RCT citati nelle LG canadesi, statunitensi ed europee sulla dislipidemia, che giustificavano l'uso di statine in prevenzione primaria per la riduzione del rischio CV, sono stati rivalutati criticamente in base ai criteri di ammissibilità e alle caratteristiche dei soggetti effettivamente arruolati» riferiscono gli internisti. «Sono stati inclusi gli studi: WOSCOPS, AFCAPS/TEXCAPS, PROSPER, ASCOT-LLA, MEGA, JUPITER, HOPE-3, per un totale di 67 648 soggetti arruolati, con età di 63.9 ± 8.9 anni e LDL-C di 136 ± 35 mg/dL» proseguono. «L'ammissibilità alla terapia con statine, basata sul rispetto dei criteri minimi di arruolamento, è stata confrontata con i rischi calcolati utilizzando il punteggio di rischio di Framingham (in Canada), l'equazione di coorte aggregata (negli USA) e il punteggio SCORE2 (in Europa)» proseguono gli specialisti FADOI. «Gli scenari di pazienti che soddisfacevano i criteri minimi di ammissibilità per gli RCT raramente raggiungevano un rischio di eventi a 10 anni sufficientemente elevato secondo gli algoritmi testati e pertanto non sarebbero stati idonei alla terapia con statine. Gli esiti degli RCT di prevenzione primaria giustificano il trattamento di un numero maggiore di soggetti ma a rischio inferiore rispetto alle attuali LG basate su algoritmi di rischio» osservano gli esperti. «Sulla base di una sintesi dei criteri di inclusione/esclusione degli RCT e delle caratteristiche dei soggetti arruolati, si propone che le statine siano indicate in prevenzione primaria per soggetti: 1) di età compresa tra 40 e 70 anni con LDL-C ≥ 115 mg/dL; 2) di età compresa tra 55 e 80 anni con LDL-C ≥ 70 mg/dL e ulteriori fattori di rischio» commentano gli internisti».

«Può essere utile e convincente dire a un paziente che le sue caratteristiche sono simili a quelle dei soggetti arruolati negli RCT di prevenzione primaria che hanno avuto successo», affermano gli specialisti FADOI. «Questo approccio potenzia l'educazione del paziente e la sua libertà di scelta riguardo alle priorità personali per la prevenzione primaria» commentano gli esperti. «Tali scelte saranno influenzate da molti fattori, tra cui l'obiettivo di prevenire eventi o di prolungare la vita e la presenza o meno di altre problematiche concomitanti, come fragilità o altre comorbilità» «Nel contesto del colloquio motivazionale con il paziente riluttante potrebbero essere utilizzati altri approcci, come la misurazione di altri fattori di rischio, l'esecuzione di esami di diagnostica per immagini o il calcolo del rischio mediante algoritmi» riportano gli internisti. «Questi strumenti aggiuntivi potrebbero anche essere molto utili per definire quanto la terapia debba essere aggressiva o se sia necessario prendere in considerazione terapie aggiuntive alle statine» «Un risultato chiave di questa analisi è che i pazienti che soddisfano i criteri minimi di eleggibilità degli RCT raramente raggiungono le soglie di rischio raccomandate dalle LG che avallerebbero la terapia con statine» continuano gli specialisti FADOI. «Ciò implica che le raccomandazioni per la prevenzione primaria sono sostanzialmente più restrittive di quanto supportato dalle evidenze degli RCT e che, nonostante le ingenti spese per l'esecuzione di questi RCT epocali, è ancora subottimale la loro appropriata traduzione nella pratica clinica. Questo poteva essere forse accettabile nell'era delle statine costose e non generiche, ma non è più giustificato oggi alla luce di questi risultati» proseguono gli esperti. «Inoltre, non si possono ignorare i concetti in rapida evoluzione sugli effetti precoci dell'LDL-C sullo sviluppo dell'aterosclerosi e sul maggiore potenziale di regressione quando la riduzione dell'LDL-C viene ottenuta durante le fasi precoci della malattia».

«È stato dimostrato che, sebbene l'uso di statine basato su algoritmi di rischio riduca l’NNT teorico in prevenzione primaria, porta comunque a prevenire meno eventi CV assoluti a livello di popolazione», sottolineano gli esperti FADOI. «Uno dei motivi è che il rischio associato alla dislipidemia è strettamente correlato a fattori di rischio non lipidici, come età, sesso, fumo o ipertensione, tutti fattori che lo influenzano notevolmente. Gli studi hanno dimostrato che le statine riducono significativamente il rischio CV con un NNT accettabile ed è accertato che abbassando l’LDL-C di 38 mg/dL, si può ottenere una riduzione degli eventi del 20%, anche maggiore nei giovani». Inoltre, aggiungono, «uno studio ha recentemente riportato che in oltre il 20% di soggetti asintomatici, tra 40 e 60 anni, senza fattori di rischio tradizionali non lipidici e con rischio a 10 anni < 5%, era già presente aterosclerosi coronarica, sempre più prevalente per livelli più elevati di lipoproteine aterogene, tra cui LDL-C e Lp(a). «Questo è un esempio lampante della discordanza tra il calcolo del rischio e la continua lipo-tossicità vascolare, anche in assenza di fattori di rischio non lipidici».

«La proposta di questo lavoro tende anche a ridurre il bias di genere, presente negli attuali algoritmi di valutazione del rischio CV legato a LDL-C, eliminando il sesso come variabile nel calcolo del rischio», commentano gli esperti. «Attualmente, la terapia ipolipemizzante non viene prescritta a molte donne a rischio, nonostante abbiano lo stesso livello di rischio degli uomini. Questo è dovuto a una sotto-valutazione dei fattori di rischio specifici femminili (come le complicanze in gravidanza) e alla protezione ormonale pre-menopausale, che però non elimina il carico CV nel corso della vita» proseguono gli internisti. «La proposta suggerisce un approccio semplificato ma conservativo, basato sui dati degli RCT, per trattare i pazienti con LDL ≥ 120 mg/dL a partire dai 40 anni, indipendentemente dal sesso. Questo approccio è in linea con le raccomandazioni generali già esistenti negli Stati Uniti e in Europa, ma offre una base più solida per l’impiego delle statine anche in soggetti più giovani. Viene inoltre sottolineato che un intervento precoce nei giovani adulti potrebbe portare a grandi benefici a lungo termine» continuano gli specialisti FADOI, i quai offrono «un breve elenco di scenari di prevenzione primaria che non richiedono il calcolo del rischio prima di prendere in considerazione la statina, oltre alle raccomandazioni sullo stile di vita e sul comportamento: 1) ipercolesterolemia familiare; 2) LDL-C ≥ 190 mg/dL; 3) la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2; 4) nefropatia cronica (esclusa dialisi o trapianto renale); 5) persone affette da HIV; 6) soggetti che soddisfano i criteri di ammissibilità per gli RCT di prevenzione primaria o di età compresa tra 40 e 70 anni con LDL-C ≥ 120 mg/dL o di età compresa tra 55 e 80 anni con LDL-C ≥ 70 mg/dL e fattori di rischio aggiuntivi».

«La proposta presenta alcuni limiti, tra cui l'inclusione in alcuni studi (come PROSPER) di soggetti con forme di ASCVD», osservano gli specialisti FADOI. «Tuttavia, anche escludendo tali studi, l'età media, i livelli di LDL-C e l'efficacia relativa delle statine nei contesti di prevenzione primaria rimangono sostanzialmente invariati. Gli autori propongono questo approccio come un esperimento per stimolare il dibattito sul miglioramento razionale della prevenzione primaria, cercando coerenza con gli RCT disponibili e riducendo l'eterogeneità a livello globale. È importante coinvolgere i medici di base, che spesso trovano difficili da applicare le LG, soprattutto con i frequenti cambiamenti degli algoritmi di rischio», proseguono gli esperti. «Sebbene il nuovo paradigma possa portare a un sovra-trattamento con statine, esso si basa sulla scelta informata del paziente e sul riconoscimento del valore delle evidenze scientifiche. Infine, resta cruciale (anche se non è trattato direttamente in questa analisi) l’uso delle raccomandazioni nazionali e internazionali per monitorare aderenza e sicurezza».

«Utilizzando ipotesi ragionevoli e conservative per incoraggiare la trasposizione nella pratica quotidiana dei risultati degli RCT di prevenzione primaria, si propone di svolgere una conversazione ben informata in merito all'opportunità di una terapia con statine come parte di una strategia di prevenzione primaria di riduzione del rischio negli adulti che soddisfino i criteri di ammissibilità degli RCT di prevenzione primaria: a) di 40–70 anni con LDL-C ≥ 115 mg/dL senza rischi aggiuntivi; b) di 55-80 anni con LDL-C ≥ 70 mg/dL e fattori di rischio aggiuntivi» concludono gli specialisti FADOI.

Eur J Prevent Cardiol 2025: zwaf048. doi: 10.1093/eurjpc/zwaf048.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39998386/