Nessuna differenza cognitiva tra le terapie per il diabete di tipo 2: i risultati del trial GRADE

Secondo i risultati pubblicati su “JAMA Internal Medicine”, la scelta della terapia farmacologica per il diabete di tipo 2 non influisce sulla funzione cognitiva, mentre un peggior controllo glicemico è associato a un lieve declino delle capacità cognitive. Questi dati emergono dal trial clinico randomizzato GRADE, che ha analizzato gli effetti di quattro diverse classi di farmaci ipoglicemizzanti associati alla metformina.

La ricerca ha coinvolto 3.721 partecipanti, seguiti per un periodo medio di 4,1 anni, suddivisi in gruppi randomizzati per ricevere una delle quattro terapie: insulina a lunga durata d’azione, sulfoniluree, agonisti del recettore del GLP-1 o inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4). Gli autori, guidati da José Luchsinger della Columbia University, hanno misurato le funzioni cognitive attraverso il Digit Symbol Substitution Test (DSST), il Spanish English Verbal Learning Test (per la memoria immediata e differita) e test di fluenza verbale. I punteggi più alti in questi test indicano una migliore performance cognitiva.

Al termine dello studio, non sono emerse differenze significative tra i gruppi di trattamento. Tuttavia, un incremento dell’emoglobina glicata (HbA1c) nel tempo ha mostrato un impatto modesto sulle funzioni cognitive, con una riduzione nei punteggi del DSST (-0,94 punti), della memoria immediata (-0,27 punti) e della fluenza verbale (-0,28 punti).

«I risultati suggeriscono che la scelta della classe di farmaci ipoglicemizzanti non ha effetti sulla funzione cognitiva nelle persone con diabete di tipo 2 in fase iniziale», affermano gli autori. Tuttavia, un peggior controllo glicemico è associato a un lieve declino cognitivo. Questo dato è particolarmente rilevante considerando il recente entusiasmo attorno agli agonisti del recettore del GLP-1 come possibili strumenti di prevenzione della demenza.

Negli ultimi anni, diversi studi osservazionali e di emulazione di trial hanno suggerito un possibile legame tra questi farmaci e una riduzione del rischio di Alzheimer e demenza nei pazienti diabetici. Tuttavia, gli esperti avvertono che tali studi possono essere soggetti a fattori di confondimento non misurati, anche utilizzando metodologie avanzate come l’emulazione di trial. «I dati basati su claim assicurativi possono catturare correttamente diagnosi come cancro e diabete, ma per una valutazione accurata degli esiti cognitivi sono fondamentali dati clinici raccolti prospetticamente, come quelli del GRADE», sottolineano gli autori.

Attualmente, i trial EVOKE e EVOKE Plus, in fase III, stanno valutando il potenziale effetto modificante della malattia di semaglutide nei pazienti con Alzheimer in fase iniziale. Questi studi, che si concluderanno nei prossimi mesi, analizzeranno anche gli effetti del farmaco su biomarcatori neurodegenerativi e di neuroinfiammazione.

Il trial GRADE ha coinvolto 5.047 pazienti con diabete di tipo 2, trattati inizialmente con metformina e poi suddivisi in gruppi per ricevere insulina glargine, sulfoniluree, agonisti del recettore del GLP-1 o inibitori DPP-4. L’analisi cognitiva ha incluso 3.721 partecipanti, senza differenze significative nei punteggi iniziali tra i gruppi. Gli autori avvertono che l’associazione tra controllo glicemico e funzione cognitiva è il risultato di un’analisi osservazionale, pertanto non è possibile trarre conclusioni di causalità. Inoltre, il trial ha escluso pazienti con scarso controllo glicemico (HbA1c > 8,5%) e ha favorito un’alta aderenza alle terapie, il che potrebbe limitare la generalizzabilità dei risultati.

JAMA Intern Med. 2025 May 19:e251189. doi: 10.1001/jamainternmed.2025.1189. Epub ahead of print.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40388190/