Testosterone e coagulazione: sicurezza della terapia sostitutiva nel maschio ipogonadico

Se per la donna è acclarata la relazione tra terapia estro-progestinica orale e l'aumento di eventi trombo-embolici, per l’uomo rimane ancora controverso il ruolo del testosterone (T) esogeno sulla coagulazione. «Gli studi retrospettivi disponibili mostrano dati contrastanti: alcuni evidenziano un aumento del rischio cardiovascolare (CV) e trombotico nei pazienti in terapia sostitutiva con testosterone (TRT), mentre altri indicano un impatto favorevole del T a concentrazioni fisiologiche sul sistema emostatico», afferma Vincenzo Sciabica insieme agli esperti della Commissione Andrologia AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Agostino Specchio.

«Al riguardo, le linee guida dell’Endocrine Society del 2018 controindicano la TRT nei pazienti ipogonadici con trombofilia nota, o che abbiano avuto un evento CV maggiore (infarto miocardico, ictus) nei 6 mesi precedenti (Bhasin S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2018)», riferiscono gli specialisti. «Il recente studio TRAVERSE del 2023 ha dimostrato che, rispetto al placebo, la TRT non aumenta l’incidenza di eventi CV in soggetti di età > 65 anni ad alto rischio (Lincoff MA, et al. N Eng J Med 2023)», proseguono Sciabica e colleghi.

«Un recente studio prospettico osservazionale di coorte condotto in due centri di terzo livello (Lanzi V, et al. J Clin Endocrinol Metab 2024) ha avuto l’obiettivo di valutare gli effetti a breve termine della TRT sul profilo coagulativo di una coorte di uomini ipogonadici, confrontando i parametri coagulativi con un gruppo di controlli sani abbinati per età. I criteri di inclusione erano: uomini adulti con diagnosi di ipogonadismo (primitivo, secondario o funzionale) secondo le linee guida SIE-SIAMS del 2022 (T totale < 12.0 nmol/L e/o T libero calcolato < 220 pmol/L associato a sintomi da disfunzione sessuale), naïve alla TRT», riferiscono Sciabica e colleghi. «Quelli di esclusione: soggetti con disordini coagulativi ereditari, in terapia anti-coagulante, o con sindrome di Klinefelter; pazienti con ipogonadismo secondario che presentavano alterazione concomitante degli altri assi ipofisari», continuano gli specialisti.

«La TRT prevedeva T transdermico in gel 2% (dose mediana 30 mg/die) oppure T undecanoato i.m. a lunga emivita (dose da carico a 6 settimane, mantenimento ogni 12 settimane)», riportano gli esperti. «L’end-point primario era l’effetto di 6 mesi di TRT sul profilo coagulativo globale. L’end-point secondario era: confronto del profilo coagulativo tra ipogonadici e controlli; analisi della correlazione tra i parametri coagulativi e variabili ormonali-metaboliche».

«Sono stati valutati 38 uomini ipogonadici (età media 55 anni ± 13), 10 con ipogonadismo primitivo, 20 secondario, 8 funzionale, 36 trattati con T transdermico, 2 con testosterone undecanoato i.m.; 38 controlli sani», proseguono gli specialisti. «Questi i parametri valutati: per l’analisi del profilo coagulativo si è fatto ricorso al test di generazione della trombina (TGT), indagine in vitro in grado di fornire una valutazione globale del potenziale di coagulazione di un campione di plasma (Berry LR, et al. Methods Mol Biol 2013)».

«Il TGT è considerato capace di predire il rischio di eventi trombo-embolici anche in soggetti con coagulopatia non nota (Tripodi A. Clin Chem 2016). Nello studio sono stati valutati e registrati diversi parametri del TGT, tra cui il tempo di raggiungimento della massima produzione di trombina (tempo-picco), la velocità per raggiungere il picco (veloc-picco) e la quantità di trombina generata (ETP)», riferiscono gli esperti.

Questi i risultati. «Non si sono avuti eventi trombo-embolici. Il profilo coagulativo globale nei maschi ipogonadici era il seguente: al basale i 3 sotto-gruppi di pazienti con ipogonadismo - primitivo, secondario o funzionale - non presentavano differenze del profilo coagulativo», riferiscono gli specialisti. «Dopo 6 mesi di TRT non si sono osservate variazioni significative nei parametri coagulatori. Rispetto ai controlli sani, nei pazienti con ipogonadismo si osservavano: BMI superiore; valori di ETP significativamente più alti, sia al basale che dopo 6 mesi di TRT; tempo-picco e veloc-picco maggiori, ma la significatività statistica presente al basale veniva persa a 6 mesi; livelli più bassi di anti-trombina e fattore VIII e più elevati di fibrinogeno (non significativi se controllati per BMI)», proseguono gli esperti.

«È stata evidenziata una correlazione significativa tra i livelli basali di T totale e i livelli di antitrombina (diretta) ed ETP (inversa)», commentano Sciabica e colleghi. «Al basale non è stata individuata alcuna correlazione dei parametri coagulatori (ETP, antitrombina, fibrinogeno) con età, BMI, colesterolo totale, trigliceridi o ipertensione arteriosa».

In conclusione, «i soggetti ipogonadici mostrano un assetto pro-coagulativo, rilevato dagli aumentati valori di ETP, tempo-picco e veloc-picco. I parametri coagulativi non peggiorano dopo 6 mesi di terapia, ma al contrario alcuni dei parametri analizzati (tempo-picco e veloc-picco) tornano paragonabili a quelli dei controlli dopo 6 mesi di TRT. Pertanto, non è escludibile che la TRT per periodi più lunghi possa riequilibrare il bilancio pro-coagulativo degli ipogonadici, dato da confermare con studi mirati», osservano gli specialisti. «Questi risultati sono rassicuranti circa la sicurezza della TRT, visto che alcuni studi precedenti segnalavano effetti pro-trombotici nei primi 3-6 mesi di trattamento (Martinez C, et al. BMJ 2016; Walker RF, et al. JAMA Intern Med 2020)», proseguono Sciabica e colleghi.

«Previa valutazione del rapporto rischio-beneficio del singolo paziente, la TRT va quindi prescritta ai pazienti che ne presentino indicazione secondo le linee guida vigenti e utilizzando la formulazione e il dosaggio più appropriati per l’età e le condizioni generali», concludono gli specialisti.

J Clin Endocrinol Metab 2024, 109: 3186-95.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38717871/