Sindrome di Cushing e tumori: il legame tra ipercortisolemia e neoplasie

La sindrome di Cushing endogena (CS) è una malattia endocrina caratterizzata da eccessiva secrezione di cortisolo, che riconosce come causa più comune un adenoma ipofisario ACTH-secernente (60-70%), seguita dall’eziologia surrenalica (20-30%) e dalla produzione ectopica di ACTH da parte di tumori neuroendocrini (Reincke M, et al. JAMA 2023; Gadelha M, et al. Lancet 2023). «È caratterizzata da un fenotipo complesso, composto da comorbilità multiple, incluse alterazioni metaboliche, ipertensione, osteoporosi, ipercoagulabilità, soppressione immunitaria e disturbi neuro-psichiatrici» afferma Martina Romanisio, Endocrinologia, Dipartimento di Medicina Traslazionale, Università del Piemonte Orientale, Novara. «In tutti i sottotipi di CS la mortalità risulta aumentata rispetto alla popolazione generale e diversi studi suggeriscono che la sopravvivenza può risultare compromessa anche dopo il successo del trattamento» prosegue Romanisio. «Le principali cause di morte in questi pazienti sono: malattie cardio-vascolari (43.4%), infezioni (12.7%) e cancro (10.6%) (Limumpornpetch P, et al. J Clin Endocrinol Metab 2022). I dati riguardanti il rischio di neoplasie maligne in questo gruppo di pazienti risultano tuttavia ancora scarsi» continua l’esperta. «Uno studio di coorte danese ha evidenziato che, rispetto ai controlli corrispondenti per età e sesso, al momento della diagnosi i pazienti con CS avevano una maggiore presenza di anamnesi oncologica (7.6% vs 2.8%) (Dekkers OM, et al. J Clin Endocrinol Metab 2013). Le neoplasie maligne extra-surrenaliche sembrano frequenti e rappresentano addirittura la principale causa di morte anche nei soggetti affetti da adenoma surrenalico associato a MACS (mild autonomous cortisol secretion) (Patrova J, et al. Endocrine 2017)» riporta la specialista.

Un recente studio (Rudman Y, et al. Eur J Endocrinol 2024) ha avuto l’obiettivo di analizzare il rischio oncologico nei pazienti affetti da CS. «Lo studio retrospettivo è stato condotto su una coorte di pazienti israeliani diagnosticati tra il 2000 e il 2023, i cui dati sono stati estratti utilizzando il database sanitario nazionale Clalit Health Services, confrontati ognuno con cinque controlli dalla popolazione generale mai testata per ipercortisolismo, abbinati per età, sesso, stato socio-economico e indice di massa corporea (BMI)» riferisce Romanisio. «I criteri di inclusione erano: pazienti con diagnosi di CS secondo ICD-10, con almeno uno dei seguenti criteri: cortisolo libero urinario delle 24 ore (CLU) ≥ 4 volte il limite superiore di normalità (ULN); CLU ≥ 3 × ULN e rimozione di adenoma ipofisario o surrenalico; CLU ≥ 2 × ULN e terapia con metirapone, ketoconazolo, osilodrostat, cabergolina o pasireotide» prosegue la specialista. «Quelli di esclusione: pazienti trattati al momento della diagnosi con dosi sovra-fisiologiche di steroidi, pazienti non trattati con chirurgia ipofisaria entro 5 anni dalla diagnosi, pazienti con carcinoma surrenalico diagnosticato prima o entro 5 anni dalla diagnosi di CS oppure con diagnosi di neoplasia potenzialmente causa di CS ectopica (tumori neuroendocrini del pancreas, del timo o del polmone o carcinoma midollare della tiroide)» continua l’esperta. «Sono stati inclusi 609 pazienti (età media 48 anni, 65% donne) con diagnosi di CS (251 con malattia di Cushing – CD, 200 CS di origine surrenalica e 158 con diagnosi indeterminata) e 3018 controlli» afferma Romanisio. «Questi i parametri raccolti: caratteristiche cliniche e demografiche alla diagnosi; storia di tabagismo; comorbilità quali diabete mellito, ipertensione arteriosa, dislipidemia, cardiopatia ischemica o ictus, malattia renale cronica e storia di neoplasia maligna; esami ormonali diagnostici per CS (CLU, cortisolemia, cortisolo salivare notturno, ACTH plasmatico); trattamenti per la CS (chirurgia ipofisaria o surrenalica, terapia farmacologica)» riporta la specialista.

Questi i risultati nel gruppo CS rispetto ai controlli. «Follow-up mediano di 14.7 anni vs 14.8 anni. Rischio di cancro aumentato del 78% (HR 1.78 IC 95% 1.44-2.20)» riferisce Romanisio. «I tumori più frequenti erano quelli genito-urinari, tiroidei, surrenalici e ginecologici» prosegue la specialista. «In particolare, nei pazienti con CD è risultato maggiore il rischio per tumori ginecologici, mentre per l’eziologia surrenalica è stato osservato maggior rischio di tumore polmonare, genito-urinario, tiroideo e carcinoma cortico-surrenalico (riscontrato oltre 5 anni dopo la diagnosi di CS)» continua l’esperta. «Per garantire la solidità dei risultati e minimizzare il potenziale bias di rilevazione legato al follow-up endocrinologico, il calcolo del rischio è stato ripetuto dopo aver escluso: i pazienti con precedenti diagnosi oncologica (HR 1.88, IC 95% 1.51–2.33); il primo anno di follow-up (HR 1.66, IC 95% 1.32–2.08), poiché durante questo periodo è più probabile l'individuazione incidentale di masse neoplastiche nel contesto del work-up diagnostico per la CS; i casi di neoplasie potenzialmente responsabili di CS ectopico (HR 1.55, IC 95% 1.24–1.94); i tumori della tiroide (HR 1.71, IC 95% 1.23–2.12). Anche dopo queste esclusioni, i risultati hanno continuato a indicare un aumento del rischio di cancro nei pazienti con CS, a confermare la robustezza delle evidenze e la relazione tra CS e maggior rischio oncologico» commenta la specialista.

«L'articolo esplora in dettaglio il rischio di cancro nei pazienti affetti da CS endogena, confrontando questi individui con controlli abbinati per età, sesso, stato socio-economico e BMI» osserva l’esperta. «Emerge l’evidente incremento del rischio oncologico in tali pazienti, sia per il rischio complessivo sia per tumori specifici, come quelli genito-urinari, tiroidei e surrenalici».

«Questo aumento del rischio» afferma Romanisio «appare attribuibile a diversi fattori: la produzione eccessiva di cortisolo sembrerebbe giocare un ruolo cruciale, poiché compromette l'immunità anti-tumorale e crea un ambiente favorevole alla crescita e alla progressione di lesioni neoplastiche; molte delle comorbilità associate alla CS, come l'obesità, il diabete e l'insulino-resistenza, sono già note per aumentare il rischio oncologico; la presenza di una predisposizione genetica potrebbe contribuire allo sviluppo non solo di tumori ipofisari o surrenalici, ma anche di neoplasie in altri organi».

«Un aspetto interessante è la tempistica con cui si manifesta il rischio oncologico. I pazienti con CS iniziano a mostrare un aumento del rischio di cancro già nei cinque anni precedenti alla diagnosi della sindrome e il rischio rimane elevato per almeno dieci anni dopo la diagnosi» osserva Romanisio. «Questo potrebbe riflettere il ritardo comune nella diagnosi della CS e l'effetto cumulativo e prolungato dell'ipercortisolemia cronica» commenta la specialista.

«I pazienti con CS presentano un rischio particolarmente aumentato di sviluppare tumori ginecologici, polmonari, genito-urinari e tiroidei (senza una specifica sul sotto-tipo). Il rischio rimane significative anche escludendo specifiche neoplasie, come i tumori tiroidei, che potrebbero essere sovra-diagnosticati nei pazienti seguiti dagli endocrinologi».

«I risultati di questo studio sottolineano l'importanza di riconoscere e trattare precocemente la CS per ridurre il rischio oncologico associato. Tuttavia, servono ulteriori studi per comprendere meglio anche l'impatto della remissione della CS su tale rischio e per sviluppare chiare raccomandazioni per il monitoraggio del rischio oncologico in questa popolazione» conclude l’esperta.

Eur J Endocrinol 2024, 191: 223-31.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39067000/