Osteoporosi nella malattia renale cronica: diagnosi e trattamento

L'osteoporosi associata a insufficienza renale cronica (chronic kidney disease, CKD) è una condizione multi fattoriale con fattori di rischio (FdR) tradizionali (perdita ossea correlata all'età, comorbilità e farmaci osteopenizzanti o fragilizzanti) e FdR peculiari (effetti uremici sulle ossa) (Ketteler M, et al. Kidney Int 2017). «L’alterazione del metabolismo minerale, associata alle conseguenti calcificazioni vascolari sistemiche e alle anomalie ossee, è definita CKD Mineral Bone Disorder (CKD-MBD)», afferma Bruno Madeo, UOC di Endocrinologia, Ospedale Civile di Baggiovara, AOU di Modena. «La componente ossea del CKD-MBD è definita osteodistrofia renale, le cui manifestazioni tipiche sono l’osteite fibroso-cistica, la malattia dell’osso adinamico, l’osteomalacia e le forme miste», aggiunge.

«La più recente classificazione TMV dell'osteodistrofia renale è basata sulla valutazione del turn-over osseo (la “T”, normale, basso o alto), della mineralizzazione (la “M”, normale o anormale) e del volume (la “V”, inclusi danni trabecolari e corticali)», prosegue Madeo.

«Pertanto, la biopsia è l’esame di riferimento per una corretta classificazione dell’osteodistrofia renale », continua l’esperto.

«Partendo dalla descrizione di un caso clinico emblematico, una recente revisione (Jørgensen HS, et al. J Bone Miner Res 2024) illustra la complessità di gestione del paziente affetto da CKD», riporta Madeo.

Questo il caso clinico. «Una donna di colore di 63 anni, con malattia renale allo stadio terminale (ESKD), si era presentata con scoliosi, rachialgia e progressivo decadimento fisico, per cui era stata data indicazione a intervento chirurgico correttivo del rachide, previa ottimizzazione della qualità dell’osso» riporta lo specialista «poiché l’esame densitometrico (Dual Energy X-ray Absorptiometry –DXA) aveva rivelato un quadro di osteoporosi con coinvolgimento vertebrale, femorale e dell'avambraccio». FdR per osteoporosi: «lunghissima storia di CKD da glomerulo-nefrite, da bambina terapia steroidea, dall'età di 33 anni amenorrea senza assunzione di terapia ormonale sostitutiva, da 25 anni emodialisi, a 43 anni paratiroidectomia subtotale per iperparatiroidismo terziario, scarsa attività fisica per problemi di deambulazione, dieta povera di fosfati con conseguente basso apporto di calcio», riporta Madeo. «La terapia assunta dalla paziente al momento della valutazione era colecalciferolo (400 UI/die) e chelanti del fosfato (al bisogno)», riporta l’esperto.

Commento 1. «La bassa densità minerale ossea (BMD) alla DXA è predittiva di fratture nei pazienti con CKD (Ketteler M, et al. Kidney Int 2017)», riferisce Madeo «Tuttavia, la DXA non è in grado di fornire informazioni sulla qualità dell’osso (non è possibile la classificazione TMV) e, spesso, non è attendibile, per la presenza di artefatti che possono sovra-stimare il dato densitometrico, in particolare in sede vertebrale», prosegue l’esperto. «Nel caso descritto, per esempio, un artefatto noto è la scoliosi, altri possibili sono la presenza di dialisato peritoneale, leganti del fosfato nell’intestino e di calcificazioni vascolari dell'aorta, oltre ai più comuni osteofiti o crolli vertebrali. Inoltre, rimane poco chiaro il valore della DXA per lo screening dell’osteoporosi nei pazienti con CKD», commenta l’esperto. «Infatti, la principale linea guida (LG) in questo ambito, quella KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcome), suggerisce di eseguire la DXA "se i risultati avranno un impatto sulle decisioni terapeutiche" », continua Madeo

Commento 2. «La paziente è a rischio fratturativo moderato/alto secondo il calcolo con i più comuni algoritmi: rischio a 10 anni con FRAX fratture principali 12% e femorali 3.8%, con DeFRA fratture maggiori 30%», riferisce Madeo. «La paziente quindi meriterebbe una terapia, indipendentemente dalla richiesta del chirurgo. Per la decisione terapeutica è raccomandata la valutazione dello stato di mineralizzazione ossea e della velocità di rimodellamento osseo (Ketteler M, et al. Kidney Int 2017; Khairallah P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2018)», continua Madeo. «In caso di turn-over normale o alto, potrebbe essere più indicata una terapia anti-riassorbitiva (alendronato, risedronato, ibandronato, denosumab), mentre in caso di turn-over basso una terapia anabolica (teriparatide o abaloparatide) (Ketteler M, et al. Kidney Int 2017; Khairallah P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2018)», prosegue l’esperto. «Per la stima del turn-over la LG KDIGO del 2017 suggerisce di dosare il PTH, in particolare il suo andamento nel tempo, e la fosfatasi alcalina ossea (BALP)», riporta Madeo. Questi gli esami bioumorali: «bassi livelli di calcio (8.5 mg/dL), fosfati ben controllati (3.4 mg/dL), vitamina D normale/bassa (23 ng/mL, nel CKD sono consigliati valori di 30 ng/mL), PTH intatto normale (53 pg/mL - vn 14-64 - ma basso per ESKD, dove è consigliato di mantenerlo fra 2 e 9 volte il limite superiore), BALP normale (22.8 U/L, vn 5.6-29.0), telopeptide C-terminale (CTX) alto (1998 pg/mL; vn 40-465)», riporta l’esperto.

Commento 3. «Il CTX, come anche il pro-peptide N-terminale totale del pro-collagene di tipo 1 (P1NP), viene escreto per via renale e quindi nella CKD si accumula, per cui in questi pazienti non è molto attendibile», osserva lo specialista. «Il PTH è inappropriatamente normale per una paziente in dialisi e, associato alla storia di paratiroidectomia, farebbe ipotizzare un basso turn-over, tuttavia, il BALP è ai limiti alti», commenta Madeo. «In altri termini, i valori non sono bassi da far pensare a basso turn-over né molto alti da fare pensare a osteomalacia, che giustificherebbe anche la calcemia ai limiti inferiori. In questi casi incerti la LG KDIGO ritiene appropriata la biopsia ossea», prosegue Madeo. «La biopsia iliaca rilevava basso turn-over osseo, con pochi osteoblasti e osteoclasti attivi, difetto di mineralizzazione e basso volume dell’osso trabecolare e corticale. La diagnosi conclusiva era di ipoparatiroidismo dovuto a iporeattività al PTH con basso turn-over osseo, difetto di mineralizzazione (osteomalacia) dovuto a ipocalcemia e insufficienza di vitamina D e osteoporosi da lunga storia di CKD, precedente iperparatiroidismo grave e potenziali contributi anche da parte delle malattie infantili, dell’assunzione di glucocorticoidi nell’infanzia e dell’ipogonadismo», riporta Madeo.

Commento 4. «La biopsia ossea, pur essendo un esame di riferimento molto utile per le decisioni terapeutiche nei pazienti con CKD, ha limiti importanti: è costosa, invasiva, disponibile solo in pochi centri, time-consuming, è descrittiva di un particolare momento e non è mai stato dimostrato che sia predittiva del rischio di frattura (Jørgensen HS, et al. J Bone Miner Res 2024)», riferisce Madeo. «Ecco perché la LG KDIGO ne ha ridimensionato l’indicazione nell’aggiornamento del 2017 rispetto alla versione precedente», osserva l’esperto. «Questa la terapia consigliata: calcio (1000 mg/die) e integrazione intensiva di vitamina D (dose di carico con ergocalciferolo 50.000 UI/settimana per 4 settimane, seguita da mantenimento con colecalciferolo 4000 UI/die) per il difetto di mineralizzazione ossea», riferisce Madeo. «Dopo 6 mesi, ha iniziato terapia anabolica per migliorare la massa ossea con teriparatide assunto per 2 anni», continua l’esperto.

Commento 5. «La dose di carico di vitamina D è in linea con il position statement AME (Cesareo R, et al. Nutrients 2018)», riferisce Madeo, «mentre quella di mantenimento è superiore (il documento indicava 2000 UI/die). Va ricordato, tuttavia, che l’indicazione del position statement AME riguarda i pazienti con osteoporosi in generale e non è indirizzata nello specifico a pazienti affetti da CKD», osserva l’esperto. «L’ergocalciferolo è meno utilizzato in Italia, ma può essere utile in alcune condizioni, per esempio in pazienti vegani», prosegue Madeo. «Non esistono terapie approvate per il trattamento dell'osteoporosi nei pazienti con CKD in stadio avanzato (quasi tutte le terapie sono indicate per valori di GFR > 30-35 mL/min) » commenta l’esperto. «Non esistono studi randomizzati che dimostrino la riduzione del rischio fratturativo in corso di terapia osteo-attiva nei pazienti CKD. Esistono dati derivanti da analisi post-hoc di studi registrativi dedicati a sottogruppi di pazienti con CKD moderata (GFR di solito tra 45 e 60 mL/min, più raramente valori inferiori) (Ketteler M, et al. Kidney Int 2017; Khairallah P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2018)», riporta l’esperto. «Inoltre, non esiste una chiara dimostrazione che la terapia anti-riassorbitiva induca la malattia dell’osso adinamico,» riferisce Madeo, «mentre è dimostrato che la terapia anti-riassorbitiva nei pazienti con CKD, in particolare il denosumab, può causare ipocalcemia (Bird ST, et al. JAMA 2024). Pertanto, la terapia deve essere individualizzata, gestita da bone specialist, possibilmente con un approccio multidisciplinare, specie nei casi più complessi», prosegue l’esperto. «Riguardo al follow-up, i livelli di BALP sono aumentati da 19.2 U prima del trattamento con teriparatide a 42.6 U a 3 mesi e poi sono diminuiti a 21.3 U a 6 mesi dopo l'inizio della terapia, suggestivi di una buona risposta biochimica», continua Madeo. «La DXA, ripetuta alla fine del trattamento, ha mostrato miglioramenti significativi della BMD in sede vertebrale (+33%) e del collo femorale (+39%), con beneficio minore a livello del radio distale (+0.1%). La biopsia post trattamento ha mostrato turn-over osseo normale e miglioramento della mineralizzazione ossea. C'erano poche cellule ossee attive, il che suggeriva un potenziale scarso beneficio della terapia anti-riassorbitiva. La DXA a 12 e 24 mesi dopo la fine del trattamento ha mostrato il mantenimento del beneficio terapeutico. La paziente è stata successivamente sottoposta con successo all’intervento chirurgico di correzione della colonna vertebrale», prosegue l’esperto.

Commento 6. «Dal punto di vista teorico è plausibile e sicuramente intrigante l’idea della scelta terapeutica basata sul turn-over: terapia anti-riassorbitiva se normale o alto e anabolizzante se basso (Khairallah P, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2018)», riferisce Madeo.

«Tuttavia, finora non esiste una dimostrazione in merito. D’altra parte, è nota l’efficacia della terapia anti-riassorbitiva anche nelle condizioni di osteoporosi a basso turn-over (es. da glucocorticoidi o associate a diabete mellito)», prosegue Madeo. «Infatti, benché il teriparatide si sia dimostrato superiore all’alendronato nel ridurre il rischio fratturativo nei pazienti con osteoporosi da glucocorticoidi (a supporto della plausibilità della suddetta teoria) (Saag KG, et al. N Engl J Med 2007), la terapia anti-riassorbitiva, alendronato compreso, è risultata efficace nel ridurre significativamente il rischio di frattura».

Conclusione. «L'osteodistrofia renale, la componente ossea della CKD-MBD, è una condizione complessa e attualmente di difficile gestione, per la mancanza di biomarcatori ossei affidabili per la diagnosi del tipo di osteodistrofia, l'accesso limitato alla biopsia ossea e la mancanza di studi randomizzati per la dimostrazione di efficacia terapeutica», osserva Madeo. «L’augurio degli autori è di una maggiore attenzione alla gestione della qualità dell’osso di questi pazienti vulnerabili, che rappresentano almeno il 10% della popolazione mondiale,» conclude l’esperto.

J Bone Miner Res 2024, 39: 531-5.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38630872/