Incidentaloma surrenalico e lieve secrezione autonoma di cortisolo, implicazioni per la salute ossea

Il rischio di fratture vertebrali nei pazienti con incidentaloma surrenalico (AI) e lieve secrezione autonoma di cortisolo (MACS) è oggetto di discussione. «Le linee guida (LG) della Società Europea di Endocrinologia (ESE), in collaborazione con la Rete Europea per lo Studio dei Tumori Surrenalici (ENSAT), propongono la diagnosi di MACS nei pazienti con AI e valori di cortisolemia > 50 nmol/L (1.8 µg/dL) dopo test con 1 mg di desametasone (1mg-DST), in assenza dei classici segni o sintomi di sindrome di Cushing conclamata», affermano Chiara Bona e gli esperti della Commissione Surrene & Ipertensione Endocrina AME (Associazione Medici Endocrinologi), coordinata da Anna Pia. «Le stesse LG ESE-ENSAT suggeriscono di sottoporre a screening per fratture vertebrali (VFx) i pazienti con AI e MACS», proseguono Bona e colleghi, «considerando tuttavia che mancano ancora dati certi sull’associazione tra MACS e osteoporosi, dal momento che la maggior parte dei dati disponibili sul rischio di fratture da fragilità, principalmente VFx, in pazienti con MACS sono stati ottenuti da studi che hanno utilizzato criteri diversi per definire l’ipercortisolismo lieve. Ad oggi l’unico studio disponibile sul rischio di fratture in pazienti con AI e MACS ha evidenziato una maggior prevalenza di fratture da fragilità in donne in post menopausa», osservano gli esperti.

«Di recente» segnalano Bona e colleghi, «è stato pubblicato uno studio il cui scopo era quello di valutare prevalenza e incidenza di VFx nei pazienti con AI, con e senza MACS» (Favero V, et al. J Clin Endocrinol Metab 2024). Lo studio, specificano gli esperti, è retrospettivo multi-centrico italiano con due analisi: trasversale (444 pazienti, reclutati da gennaio 1997 a giugno 2013) e longitudinale (126 pazienti, reclutati da gennaio 2005 a giugno 2013, follow-up medio 24.9 ± 5.3 mesi)».

«Questi i criteri di inclusione: presenza di incidentaloma surrenalico (alla TC, tutti di dimensioni > 1 cm e con caratteristiche compatibili con adenoma, cioè omogeneità e densità < 10 unità Hounsfield)», riportano gli specialisti. «Questi, invece, i criteri di esclusione: eccesso di cortisolo clinicamente evidente (presenza di strie rubrae, facies lunare, gibbo, sarcopenia prossimale, ipotrofia cutanea); ipogonadismo (nelle donne in pre-menopausa meno di 6 cicli mestruali/anno, negli uomini livelli di testosterone < 300 ng/dL); malattie renali o epatiche croniche, malattie intestinali, disturbi alimentari, tireotossicosi, malattie reumatologiche o ematologiche, alcolismo; uso di farmaci interferenti con il metabolismo o la secrezione del cortisolo o il metabolismo del DST; masse surrenaliche bilaterali».

«Sono stati valutati: BMI, presenza di diabete mellito tipo 2 (DM2), dosaggio di ACTH h 8, cortisolo libero urinario (CLU), 1mg-DST, studio della densità minerale ossea (BMD) mediante densitometria lombare e femorale, Rx colonna dorso-lombare per ricerca VFx», riferiscono gli esperti.

Ed ecco i risultati, riportano Bona e colleghi.

Braccio trasversale. «444 partecipanti (271 donne, di cui 31 [11.4%] pre-menopausali, 173 uomini), di età media 61.8 anni e BMI medio 29.2 kg/m2, 16.4% con diagnosi di DM2 e 50.5% di osteoporosi. Le dimensioni medie dell’incidentaloma surrenalico erano 2.58 cm», osservano gli esperti. «Sulla base dei risultati del 1mg-DST, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: con MACS: n = 214, prevalenza VFx 62.6%; senza MACS: n = 230, prevalenza VFx 22.9% (P < 0.001 vs i precedenti)».

 «Il riscontro di MACS era significativamente associato alla presenza di VFx (odds ratio [OR] 5.203, IC 95% 3.361 8.055, P < 0.001; rischio relativo [RR] 2.07), indipendentemente da età, BMI, genere, BMD e presenza di DM2», continuano gli specialisti. «Nella sotto-analisi per genere: rispetto agli uomini senza MACS, gli uomini con MACS presentavano AI di dimensioni maggiori, età più avanzata, livelli di CLU più elevati e maggiore prevalenza di osteoporosi, VFx e DM2, mentre avevano livelli di ACTH più bassi», riportano Bona e colleghi. «Non è invece stata riscontrata differenza in termini di BMI e BMD. Inoltre, il rilievo di MACS era significativamente associato con la presenza di VFx (OR 5.23, IC 95% 2.49-11.00, P < 0.001; RR 2.62), l’età (OR 1.054, IC 95% 1.01-1.09, P = 0.049) e i valori di BMD lombare (OR 1.54, IC 95% 1.206-1.969, P < 0.001), ma non con il BMI e la presenza di DM2».

«Rispetto alle donne senza MACS, le donne con MACS presentavano AI di dimensioni maggiori, maggiore prevalenza di osteoporosi e VFx, valori minori di BMI e ACTH, così come BMD maggiormente ridotta sia a livello lombare che femorale e maggior prevalenza dello stato pre-menopausale» proseguono gli esperti. «Età, livelli di CLU e prevalenza di DM2 non differivano tra i due gruppi. Inoltre, il rilievo di MACS era associato alla presenza di VFx (OR 5.36, IC 95% 3.06-9.38, P < 0.001; aRR 2.21), all’età (OR 1.06, IC 95% 1.02-1.10, P = 0.002) e ai valori di BMD lombare (OR 1.32, IC 95% 1.04-1.67, P = 0.025), ma non a BMI, stato pre-menopausale e presenza di DM2».

Braccio longitudinale. «126 partecipanti (80 donne, di cui 11 [13.8%] pre-menopausali, 46 uomini), di età media 63.5 anni e BMI medio 27 kg/m2, 25.4% con diagnosi di DM2 e 46.8% di osteoporosi. Le dimensioni medie dell’incidentaloma surrenalico erano 2.4 cm», continuano Bona e colleghi. «Sulla base dei risultati del 1mg-DST, i pazienti sono stati suddivisi in due gruppi: con MACS: n = 60, 47.6%; senza MACS: n = 66, 52.4%».

«Rispetto ai pazienti senza MACS, i pazienti con MACS hanno mostrato un numero maggiore di VFx insorte durante il follow-up (10.0% vs 36.4%, P < 0.001)» riferiscono gli esperti «Il riscontro di MACS era associato alla presenza di VFx incidente (comparsa di nuova frattura vertebrale) (RR 4.561, IC 95% 1.600-13.003, P = 0.005), indipendentemente dall'età», proseguono gli esperti. Nella sotto-analisi per genere: rispetto agli uomini senza MACS, gli uomini con MACS avevano età più avanzata, numero più elevato di VFx incidenti, valori di CLU più elevati, maggiori dimensioni dell’AI e livelli di ACTH più bassi. Non differivano tra i due gruppi la durata del follow-up, il BMI, la prevalenza di osteoporosi e di VFx pre-esistenti, così come di DM2. Inoltre, la presenza di MACS è stata associata in modo indipendente con VFx di nuova insorgenza (RR 15.38, IC 95% 1.25-189.26, P = 0.03) ma non con presenza di VFx pre-esistenti, BMD, età e DM. Rispetto alle donne senza MACS,» proseguono Bona e colleghi, «le donne con MACS hanno mostrato numero più elevato di VFx pre-esistenti e di nuova insorgenza, maggiore prevalenza di osteoporosi, maggiori dimensioni del tumore, minori livelli di ACTH e BMD femorale. Non differivano tra i due gruppi età, BMI, durata del follow-up, livelli di CLU, BMD lombare, stato pre-menopausale e presenza di DM2. Infine, la presenza di MACS era associata alla presenza di VFx di nuova insorgenza (RR 3.67, IC 95% 1.02-13.26, P = 0.047) e DM2 (RR 4.57, IC 95% 1.01-20.67, P = 0.048), ma non con VFx pre-esistente, BMD, età, stato pre-menopausale», riferiscono Bona e colleghi.

«Questo studio mostra che nei pazienti con AI la prevalenza e l'incidenza di VFx sono aumentate nel sottogruppo con MACS rispetto al sottogruppo senza MACS, indipendentemente da età, genere, BMI, DM2 e, per l’incidenza di nuove VFx, anche presenza di una VFx al basale», commentano gli esperti. «I risultati sono stati confermati anche analizzando uomini e donne separatamente e anche dopo aggiustamento per lo stato pre-menopausale nelle donne», riferiscono gli esperti. «Rispetto ai dati già noti, quindi, questo studio documenta che anche gli uomini con MACS hanno aumentata prevalenza di VFx e conferma che, anche con i più recenti criteri diagnostici, sia uomini che donne con MACS sono ad aumentato rischio di VFx di nuova insorgenza. Questo dato», sottolineano Bona e colleghi, «avvalora quindi l’indicazione delle ultime LG ESE-ENSAT di sottoporre a screening per VFx tutti i pazienti con AI e MACS. La presenza di una VFx pre-esistente nei soggetti con BMD conservata è associata al grado di secrezione di cortisolo; non è invece stato identificato un valore di BMD predittivo di VFx di nuova insorgenza. Infine, in più di un terzo dei pazienti con AI e MACS per i quali si era optato per un approccio conservativo, è stata riscontrata una VFx di nuova insorgenza durante il follow-up», osservano gli esperti. «Questo dato suggerisce che dovrebbe essere implementata la valutazione del rischio di fragilità ossea che in questi pazienti sembrerebbe dipendere in gran parte dal peggioramento della qualità ossea piuttosto che dalla diminuzione della densità ossea. A conferma di ciò, anche nel presente studio è stato osservato che nei pazienti con MACS, la prevalenza e l’incidenza di VFx sono aumentate indipendentemente dalla BMD e senza differenze legate al genere. Il numero di pazienti con VFx e senza BMD ridotta aumenta con l’aumento della secrezione di cortisolo, suggerendo che maggiore è la secrezione di cortisolo, tanto più compromessa è la qualità dell'osso». «Dato il ruolo limitato della BMD nella valutazione del rischio di frattura nei pazienti con MACS, diventa ancora più importante la valutazione di altri possibili fattori di rischio per frattura», proseguono Bona e colleghi. «In questo studio, ad esempio, nel solo sesso femminile la presenza di DM2 è stata associata all’insorgenza di nuove VFx, indipendentemente dalla BMD e dalla presenza di MACS stesso».

Limiti dello studio, secondo gli esperti: «1) visto il disegno retrospettivo, non si può escludere l’interferenza di qualche possibile fattore non noto e non calcolato; 2) il campione relativamente ridotto di uomini inclusi nel braccio longitudinale potrebbe aver impedito il riscontro di altre possibili associazioni; 3) in alcuni pazienti con AI la secrezione di cortisolo può fluttuare e, quindi, la misurazione del grado di secrezione di cortisolo all’inizio di un periodo di follow-up potrebbe non essere rappresentativa dell’attività della malattia nel tempo. Tuttavia, rispetto ai pazienti senza MACS, in quelli con MACS sono stati riscontrati più frequentemente bassi livelli di ACTH associati alla presenza di VFx. Questi risultati confermano che la condizione di MACS ha un impatto negativo sul rischio di VFx e sono un segno indiretto di ipersecrezione di cortisolo persistente nel tempo. 4) non sono stati valutati alcuni fattori confondenti, che potrebbero aver influenzato la salute ossea dei pazienti in studio, come l’abitudine al fumo e l’assunzione di calcio; 5) infine, non sono stati raccolti dati in merito alla prevalenza e all'incidenza delle fratture non vertebrali», riportano gli esperti.

«Nonostante alcune limitazioni, questo studio avvalora l’indicazione delle ultime LG ESE-ENSAT di studiare tutti i pazienti con AI e MACS per la presenza di VFx, poiché vi è un aumento di prevalenza e incidenza di VFx nei pazienti con MACS rispetto a quelli senza, in entrambi i sessi e indipendentemente dai valori di BMD e da altri fattori confondenti», concludono Bona e colleghi.

J Clin Endocrinol Metab 2024, 109:e623-32. doi: 10.1210/clinem/dgad560.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37738555/