Adenomi surrenalici non funzionanti, impatto sulla mortalità in assenza di lieve secrezione autonoma di cortisolo

La maggior parte degli adenomi surrenalici è non funzionante (NFAA), ma in molti vi può essere una lieve secrezione autonoma di cortisolo (mild autonomous cortisol secretion - MACS), definita in base all’assenza di segni e sintomi di Cushing franco, ma con valori di cortisolo> 50 nmol/L (1.8 µg/dL) dopo test di soppressione con desametasone (F-1mgDST) (Fassnacht M, et al. Eur J Endocrinol 2023). «Alcuni studi hanno dimostrato un’associazione tra la condizione di MACS e l’aumentato rischio di mortalità (Deutschbein T, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2022), ma poco si sa riguardo al potenziale rischio associato agli NFAA» affermano Vittoria Favero e Iacopo Chiodini (Endocrinologia, Ospedale Niguarda, Milano, Dipartimento di Biotecnologie Mediche e Medicina Traslazionale, Università degli Studi di Milano). «Dato che la secrezione di cortisolo negli adenomi surrenalici è un continuum, è possibile che alcuni pazienti con incidentaloma surrenalico e valori di F-1mgDST < 50 nmol/L possano in realtà avere una lieve ipersecrezione di cortisolo e quindi un aumentato rischio cardio-metabolico» (Androulakis II, et al. J Clin Endocrinol Metab 2014). Considerando che gli studi precedenti che hanno indagato la mortalità nei pazienti con MACS hanno utilizzato i pazienti con NFAA come gruppo di controllo, «è possibile che il potenziale rischio associato ai NFAA sia stato sotto-valutato» aggiungono Favero e Chiodini.

Di recente è stato pubblicato uno studio con l’obiettivo di confrontare il rischio di mortalità nei pazienti con incidentaloma surrenalico (NFAA o MACS) con controlli sani, segnalano gli specialisti. Si è trattato di uno studio retrospettivo di coorte in confronto alla popolazione generale in due centri del sud della Svezia (ogni paziente è stato confrontato con 3 controlli, abbinati per sesso, età e residenza). Favero e Chiodini ne elencano i principali parametri metodologici. Criteri di inclusione: adulti con nuovo riscontro di incidentaloma surrenalico fra il 1° gennaio 2015 e il 15 settembre 2015. Tutti gli abitanti del bacino di utenza dei due ospedali rappresentavano i controlli. Criteri di esclusione: incidentalomi surrenalici < 10 mm, tumore metastatico, trattamento orale con glucocorticoidi, trattamento estrogenico sistemico, uso di farmaci che influenzano il metabolismo del desametasone, lesioni non adenomatose (mielolipoma o emorragia), feocromocitoma, iperaldosteronismo primario, 1mgDST non eseguito, sindrome di Cushing clinica. Endpoint primario: mortalità per tutte le cause tramite la valutazione dei dati ottenuti dal Registro delle Cause di Morte. Endpoint secondario: mortalità per cause specifiche. Sono stati inclusi 1154 pazienti (di questi 632 erano NFAA) e 3462 controlli abbinati (in cui non è stato eseguito il test di soppressione). I pazienti sono poi stati raggruppati in base ai valori di F-1mgDST in 4 differenti gruppi: a) gruppo 1 < 50 nmol/L (< 1.8 µg/dL, NFAA): n = 632, 57.1% donne, età mediana 63 (IQR 54.8-69.6); b) gruppo 2 tra 50 e 82 nmol/L (1.8–2.9 µg/dL): n = 305, 63.6% donne, età mediana 66 (IQR 60.7-73.8); c) gruppo 3 tra 83 e 137 nmol/L (3.0-4.9 µg/dL): n = 134, 65.7% donne, età mediana 67.9 (IQR 60.9-75.1); d) gruppo 4 ≥ 138 nmol/L (> 5.0 µg/dL): n = 83, 53% donne, età mediana 68.9 (IQR 61.3-74.6).

Questi i risultati. «Durante un follow-up mediano di 6.6 anni, sono deceduti 210 pazienti (18.2%) e 505 controlli (14.6%). Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella mortalità tra i pazienti del gruppo 1 (NFAA) e i pazienti del gruppo 2 con i loro rispettivi controlli: rispettivamente, HR 1.13 (IC 95% 0.87-1.46) e 1.13 (0.85-1.51)» riferiscono gli specialisti. «La mortalità è risultata aumentata rispetto ai controlli nei pazienti appartenenti al gruppo 3 (HR 1.99, IC 95% 1.38-2.88) e al gruppo 4 (HR 4.09, IC 95% 2.41-6.93). La mortalità per cause cardio-vascolare (CV) è risultata significativamente aumentata nei pazienti del gruppo 3 e del gruppo 4 confrontati con i controlli: rispettivamente, HR 1.96 (1.10-3.49) e 4.28 (1.81-10.15). Nei pazienti dei gruppi 3 + 4, la mortalità oncologica è risultata significativamente aumentata rispetto ai controlli: HR 2.01 (1.12-3.62)». In una successiva analisi per sottogruppi, proseguono Favero e Chiodini - i pazienti e i loro rispettivi controlli sono stati divisi in due gruppi in base all’età (cut-off 65 anni): nei < 65 anni del gruppo 2 il rischio di mortalità è risultato aumentato rispetto ai controlli: HR 2.33 (1.30-4.17). In conclusione, riportano gli esperti, «i pazienti con NFAA non sembrano avere un rischio clinicamente rilevante di aumento della mortalità rispetto ai controlli. I pazienti con MACS, in particolare quelli più giovani appartenenti ai gruppi 3 e 4, presentano un rischio di mortalità significativamente aumentato rispetto ai controlli, in particolare legato a malattie CV e oncologiche».

«Questo studio presenta diversi limiti, come sottolineato dagli autori stessi» commentano Favero e Chiodini. «In particolare, la durata del follow up potrebbe non essere stata sufficiente per valutare il rischio CV in questo specifico gruppo di pazienti. Nonostante il gran numero di pazienti coinvolti nello studio, il numero degli eventi è ridotto. Pertanto, i risultati vanno interpretati con cautela, specialmente nell'analisi per cause specifiche di mortalità. In sintesi, questi dati suggeriscono che i pazienti con incidentaloma surrenalico e livelli di cortisolo > 83 nmol/L (3 µg/dL) dopo F-1mg DST e quelli più giovani sembrano avere maggiore mortalità, quindi è essenziale riconoscerli e trattarli adeguatamente». Al contrario, aggiungono gli endocrinologi, questi dati sembrano non confermare il precedente riscontro (Patrova J, et al. JAMA Intern Med 2023) di aumentata mortalità nei pazienti con NFAA.

J Clin Endocrinol Metab 2023, 108: e536-41. doi: 10.1210/clinem/dgad074.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36800277/