Schizofrenia, scoperti oltre 600 nuovi geni coinvolti nella malattia

641 varianti genetiche mai associate prima alla schizofrenia, individuate analizzando non i singoli geni ma le loro interazioni a distanza nel tessuto cerebrale. È il risultato di uno studio pubblicato su Nature Genetics da un consorzio internazionale guidato dall’università di Bari che ha coinvolto università e centri di ricerca in tutto il mondo.

La ricerca ha analizzato i dati genetici di oltre 100.000 persone raccolti dallo Psychiatric Genomics Consortium, la più grande rete internazionale dedicata allo studio delle basi genetiche dei disturbi psichiatrici, integrandoli con campioni di tessuto di sei diverse regioni cerebrali di centinaia di donatori. Il punto di svolta metodologico consiste nell'aver abbandonato l'approccio convenzionale degli studi di associazione genome-wide (GWAS), che cercano varianti nei pressi di geni già noti, per sviluppare due modelli innovativi di analisi dell'espressione genica capaci di catturare le relazioni regolatorie a lungo raggio.

Il risultato complessivo è l'identificazione di 766 geni associati alla schizofrenia, di cui 641 mai emersi negli studi genomici condotti finora. I nuovi geni identificati convergono su percorsi biologici di interesse clinico diretto. Molte varianti riguardano la segnalazione del glutammato, neurotrasmettitore eccitatorio fondamentale per il funzionamento cerebrale e già al centro di ipotesi patogenetiche consolidate sulla schizofrenia. Altre interessano la comunicazione intercellulare tra neuroni, i processi immunitari e le vie dello sviluppo cerebrale.

«Sono stati sviluppati due modelli innovativi di analisi dei dati di espressione genica in grado di catturare le interazioni a distanza tra geni che si attivano insieme nel cervello», ha commentato Silvia Pellegrini, tra le autrici dello studio «L'integrazione di queste informazioni ci ha consentito di individuare centinaia di nuovi geni associati alla malattia e di intuire con maggiore precisione i meccanismi biologici che ne sono alla base. Si tratta di un approccio che potrà essere applicato anche ad altre patologie complesse, aiutandoci a capire meglio come le informazioni contenute nel DNA influenzino il funzionamento dei geni e il rischio di sviluppare una patologia, con l'obiettivo di individuare nuove possibilità di intervento terapeutico».

Il valore immediato dello studio non è nella ricaduta terapeutica diretta, ma nella ridefinizione della cornice concettuale entro cui leggere la genetica della schizofrenia. Il messaggio clinicamente rilevante è che la schizofrenia non è una malattia oligogenica, ma il prodotto di reti complesse di varianti che interagiscono a distanza nel genoma, spesso in tessuti cerebrali specifici e in finestre temporali precise dello sviluppo. 

«I risultati suggeriscono che il rischio genetico per la schizofrenia non dipende dall'azione di singoli geni, ma dalle loro complesse interazioni», ha spiegato Giulio Pergola, dell’Università di Bari Aldo Moro, capofila del progetto «Integrando le reti di co-espressione genica, abbiamo essenzialmente acceso le luci in tutto il quartiere, rivelando come varianti genetiche distanti si coordinano per costruire la base genetica della schizofrenia», ha aggiunto il ricercatore barese in un'efficace sintesi del cambio di paradigma metodologico.

Questa consapevolezza potrà servire ad orientare la ricerca futura verso target terapeutici sistemici piuttosto che verso singole molecole, e apre la strada all'applicazione dello stesso approccio computazionale ad altre patologie psichiatriche e neurologiche complesse.