Atrofia muscolare spinale: cosa abbiamo imparato in dieci anni di terapie modificanti la malattia

A dieci anni dall'approvazione del primo farmaco disease-modifying per l'atrofia muscolare spinale (SMA), una revisione di alto profilo fa il punto su come le tre terapie oggi disponibili abbiano cambiato la storia naturale della malattia, inclusa la forma più grave, e su quali siano le domande ancora aperte, dallo screening neonatale alle terapie sequenziali e combinate.

Gli autori, Eugenio Mercuri, Richard S. Finkel e Francesco Muntoni, hanno pubblicato i loro risultati su Nature Reviews Neurology.
Non si tratta di uno studio originale ma di una revisione critica della letteratura, costruita su oltre settant'anni di dati: trial randomizzati registrativi, studi di estensione a lungo termine, registri di pratica clinica reale e studi sui pazienti trattati in fase presintomatica grazie allo screening neonatale. Gli autori hanno selezionato e commentato le evidenze più rilevanti su nusinersen, onasemnogene abeparvovec e risdiplam, dal loro impiego nei trial pivotal fino all'uso real-world in popolazioni eterogenee per età ed estensione di malattia.

La revisione ricostruisce come l'introduzione di nusinersen, approvato nel 2016, abbia inaugurato l'era delle terapie modificanti la malattia, seguita dalla terapia genica onasemnogene abeparvovec e dal modulatore orale dello splicing risdiplam. I dati real-world confermano l'efficacia osservata nei trial controllati, ma emergono anche fenotipi nuovi, legati alla sopravvivenza prolungata di pazienti con forme gravi che in passato non arrivavano all'età adulta, e difficoltà interpretative quando i confronti storici con controlli non trattati perdono di significato col tempo. Un capitolo importante riguarda i bambini trattati in fase presintomatica dopo screening neonatale, con risultati funzionali sostanzialmente migliori rispetto al trattamento post-sintomatico. Gli autori discutono inoltre l'evoluzione tecnica delle terapie, come la somministrazione intratecale della terapia genica in alternativa a quella endovenosa, e le sfide nel decidere quando e come passare da una terapia all'altra o combinarle.

Per il neurologo che segue pazienti con SMA, il messaggio è duplice: da un lato la SMA non è più una malattia a prognosi univocamente infausta, e questo richiede di aggiornare le aspettative comunicate alle famiglie e i protocolli di follow-up multidisciplinare; dall'altro restano questioni pratiche aperte, come la gestione dei pazienti che iniziano la terapia tardi, i criteri di switch tra farmaci e l'interpretazione di un fenotipo "nuovo" di paziente adulto cronico in trattamento, per il quale non esistono ancora linee guida consolidate a lungo termine. Lo screening neonatale, dove disponibile, emerge come la leva più potente per massimizzare il beneficio terapeutico.