Osteomielite: inquadramento e nuove tecnologie per il trattamento

L’osteomielite è una malattia di antiche origini, di cui si parlava già nella prima metà dell’800. Le conoscenze della medicina, a quel tempo, erano molto diverse da quelle odierne e quindi differenti erano anche le modalità di diagnosi e trattamento, soprattutto perché non ci si poteva avvalere delle strumentazioni tecnologiche più innovative in ambito microbiologico.

Definita dal chirurgo francese Auguste Nelaton come un'infiammazione dell'osso causata da un agente infettivo, nel 1844 era già una delle più remote patologie segnalate dalla comunità scientifica.

Le caratteristiche dell’osteomielite: forme acute e forme croniche

L’osteomielite è quindi una sorta di infiammazione dell’osso causata da un agente infettivo che, nella stragrande maggioranza dei casi, è composto da batteri.

“Questa infezione del tessuto scheletrico comporta la comparsa di una sintomatologia che, il più delle volte, è causata da dolore, tumefazione e flogosi (arrossamento, limitazione funzionale nel distretto colpito dalla malattia). Si distinguono forme acute e forme croniche. A seconda del tipo di osteomielite, si verificheranno quadri clinici più evidenti, piuttosto che quadri clinici meno chiari e subdoli anche da un punto di vista diagnostico.

La fisiopatologia dell’osteomielite prevede tre situazioni differenti:

• Ematogena: più frequente nella popolazione giovanile, soprattutto nei ragazzini in età scolare. Colpisce solitamente quelle aree particolarmente ben vascolarizzate (es. epifisi prossimale dell’anca, le artriti settiche) e dove vi è accrescimento scheletrico (es. tibia, omero e femore).

• Secondaria a un’infezione contigua: classicamente post traumatica o correlata agli impianti protesici. È di appannaggio dell’adulto e si riscontra principalmente in quelle persone che hanno avuto fratture esposte, e che quindi sono già contaminate.

• Parallela a una problematica vascolare: un esempio classico è il piede diabetico, anche se rappresenta una minoranza”.

Come trattare l’osteomielite oggi

Nelle forme acute, il trattamento si basa prevalentemente sulla terapia antibiotica a cui si associa l’evacuazione della raccolta ascessuale che si viene a formare.

In ambito muscolo-scheletrico, nel post intervento, la terapia antibiotica viene prolungata almeno nell’ordine delle settimane (circa 6 settimane, a discrezione dall’infettivologo e dell’andamento della malattia), quindi sono malati seguiti a lungo. Gli antibiotici devono essere acquisiti o per via orale o per via endovenosa o per via intramuscolare.

Una caratteristica specifica delle forme croniche di osteomielite è la presenza di un sequestro, frammento di osso necrotico circondato da tessuti vitali. Questo tessuto necrotico, colonizzato dai batteri, diventa molto difficile da curare proprio perché non è vascolarizzato. Per questo motivi, nemmeno l’antibiotico che noi utilizziamo può raggiungerlo. Quindi si ricorre all’intervento chirurgico, la sequestrectomia, che consiste appunto nell’asportazione del sequestro con associata una pulizia dei tessuti molli e la terapia antibiotica. Se non trattata, la malattia può andare anche a diffondersi ad altri tessuti contigui.

Negli ultimi anni anche se, in alcuni casi, la somministrazione sistemica di antibiotici è sufficiente per eradicare l'infezione, la prevenzione e la maggior parte delle strategie di trattamento oggi si basano sulla somministrazione locale concomitante di antibiotici. Questa scelta si basa sul principio che la concentrazione minima inibitoria (MIC) o la concentrazione minima battericida (MBC) e la concentrazione minima di eradicazione del biofilm (MBEC) degli antibiotici a livello locale non possono essere raggiunte solo con un trattamento sistemico, a causa della formazione del biofilm e dello scarso apporto vascolare. A questo scopo sono stati utilizzati e/o sono in fase di studio diversi biomateriali in grado di veicolare gli antibiotici a livello locale, di riempire lo "spazio morto" e, quando necessario, di fornire un materiale di ricostruzione per i difetti ossei. In base alle loro caratteristiche, le due principali categorie di materiali utilizzati per il trattamento antibiotico locale sono non degradabili e biodegradabili (Vedi tabella sottostante).

Il materiale non biodegradabile più utilizzato da decenni in chirurgia ortopedica, non solo per la somministrazione di antibiotici è il polimetilmetacrilato (PMMA). Ha una buona biocompatibilità e un'elevata versatilità e, combinandolo con diversi tipi di antibiotici, può essere utilizzato per la somministrazione locale, sotto forma di microsfere o spaziatori preformati. Lo svantaggio principale è che dopo la completa eluizione dell'antibiotico deve essere rimosso durante un secondo intervento chirurgico perché può diventare un substrato per la colonizzazione batterica come gli impianti di osteosintesi o artroplastica. Altri svantaggi del PMMA sono una cinetica di eluizione del farmaco non ottimale e la limitazione all'uso di soli antibiotici resistenti al calore a causa della sua reazione esotermica nella fase di consolidamento (più comunemente Vancomicina, Gentamicina e Tobramicina). Pertanto l'attenzione si è spostata verso le alternative di rilascio biodegradabili che comprendono tre gruppi principali: polimeri, innesti ossei naturali e sostituti sintetici dell'osso.

Per il trattamento antibiotico locale, sono particolarmente importanti alcuni principi: il mantenimento di una concentrazione superiore alla MIC/MBC che affronti i batteri planctonici per almeno 4-6 settimane e un'adeguata penetrazione tissutale per non causare tossicità locale e sistemica. Quando il biofilm si è già formato, sono necessarie concentrazioni di antibiotici enormemente più elevate (fino a 1000 volte) per eradicare i microrganismi incorporati nel biofilm. Questa situazione è stata definita " minimum biofilm eradicating concentration " (MBEC) (1).

Questa MBEC deve essere mantenuta dal carrier di eluizione dell'antibiotico per un tempo prolungato per contrastare lo strato polimerico extracellulare del biofilm. Tutto ciò può essere ottenuto grazie a un buon profilo di rilascio del farmaco da parte del materiale erogatore (carrier). La cinetica di eluizione di un biomateriale è altamente correlata alle sue caratteristiche, quali la composizione, l'area di superficie, la porosità e l'affinità per l'acqua (idrofilia). Inoltre, il processo di degradazione non solo deve garantire un rilascio ottimale di antibiotico, ma deve essere completo, in modo da non lasciare alcun substrato per la colonizzazione batterica e deve favorire l'integrazione del tessuto ospite. Il rilascio di antibiotici nei materiali biodegradabili avviene in tre modi: erosione superficiale strato per strato, erosione in massa e diffusione.

Gli innesti ossei autologhi o allogenici non sono solitamente utilizzati per la somministrazione di farmaci antibiotici a causa dei profili di eluizione imprevedibili e del rischio infettivo mostrato da innesti trattati in modo inappropriato. L'utilizzo di un protocollo chirurgico rigoroso in combinazione con innesti ossei adeguatamente preparati in termini di purificazione e tecniche di impregnazione antibiotica efficienti può essere un'opzione aggiuntiva sicura e promettente per il trattamento antibiotico locale. Oltre all'ampio uso nella produzione di dispositivi di fissaggio artroscopici (viti, chiodi, ancore …), i polimeri sono stati studiati come carrier antibiotici sotto forma di materiali sintetici come l'acido polilattico (PlA) o l'acido poliglicolico (PGA) o di polimeri naturali come il chitosano, il collagene, la trombina o la gelatina. Nella pratica clinica il collagene di tipo I, sotto forma di rete, spugna o vello, è il più utilizzato come sistema di rilascio locale di antibiotici. Tuttavia, la letteratura non è conclusiva sulla capacità del collagene di mantenere un rilascio sostenibile e prevedibile di antibiotici e questo, insieme a specifiche complicanze osservate come il prolungato drenaggio della ferita, non lo consiglia per il trattamento delle infezioni legate agli impianti.

I sostituti sintetici dell'osso studiati per la somministrazione locale di anti-biotici includono vetro bioattivo, fosfato di calcio e ceramiche di solfato di calcio. Il vetro bioattivo è uno dei primi biomateriali sintetici sviluppati, con buone capacità di integrazione ossea, osteoconduttive e osteoinduttive. Oltre al suo elevato potenziale di formare un forte legame fisico con il tessuto ospite, può fornire un materiale da innesto meccanicamente solido. L'elevata bioattività deriva dallo sviluppo di uno strato di gel di silice sul vetro, dovuto al rilascio di ioni solubili. Su questo strato appena formato avviene la precipitazione del fosfato di calcio, che poi si trasforma in idrossiapatite. Inoltre, nell'ultimo decennio, il vetro bioattivo ha guadagnato terreno nel trattamento delle infezioni ossee legate agli impianti. Biovetro con proprietà antibatteriche è il S53P4 bioactive glass. Meccanismo d’azione: a contatto con fluidi corporei, i granuli di vetro vengono bagnati e il sodio (Na) viene rilasciato dalla superficie del vetro. Di conseguenza, il pH aumenta localmente e l'ambiente diventa più alcalino. Ciò crea una situazione sfavorevole per la parete cellulare dei batteri che si disintegra con conseguente «scoppio» del battere. Altri ioni rilasciati dalla superficie (Na, Ca, P, Si) provocano un aumento della pressione osmotica, rendendo nuovamente l'ambiente inadatto per la crescita batterica. Queste caratteristiche rendono questo prodotto molto utile quando non abbiamo un isolamento batterico prima dell’intervento (figura 1).

Figura 1 Utilizzo del biovetro in osteomielite di calcagno

Le ceramiche a base di solfato di calcio sono probabilmente i sostituti sintetici più popolari studiati e utilizzati per la ricostruzione di difetti ossei (Figura 2). La loro struttura chimica assomiglia allo stadio minerale dell'osso, composto da apatite di calcio e con un'ottima osteoconduttività. Le proprietà meccaniche e il profilo di biodegradazione di questo tipo di ceramiche sono determinate dal rapporto tra calcio e solfato. I vantaggi di questi sostituti ossei sintetici sono un’ottima biocompatibilità, buone capacità osteoconduttiva e di osteointegrazione, profilo di degradazione simile alla neoformazione ossea (circa 4-8 settimane) e infine presentano una reazione solo leggermente esotermica che consente l’utilizzo di antibiotici termolabili. Gli svantaggi nell’utilizzo di questa tecnologia sono una prolungata secrezione da ferita (3,2-51%), un’ipercalcemia transitoria (5,4%), ossificazioni eterotopiche (1.7%), possibile teorico danno alle superfici articolari per sfregamento delle perle di ceramiche.

Figura 2 Utilizzo di Solfato di calcio e idrossiapatite con gentamicina in osteomielite di tibia.

Conclusioni

L'aggiunta di un antibiotico a un biomateriale ceramico è sembrata sufficiente a renderlo efficace sia nel trattamento dell'osteomielite sia nel prevenire l'evoluzione di una cavità ossea contaminata in osteomielite, promuovendo al contempo la formazione ossea e l'osteointegrazione.

L'aggiunta di antibiotici ai sostituti ossei ceramici bioattivi è, apparentemente, una buona soluzione per trattare le cavità ossee infette consentendo al contempo la rigenerazione ossea; tuttavia, non è possibile dire, ad oggi, quale sia il biomateriale più efficace per questo duplice scopo. Il modo migliore per promuovere un rilascio controllato, che consenta una concentrazione superiore alla concentrazione minima inibitoria (MIC) per un tempo sufficientemente lungo da eradicare localmente i batteri, non è ancora stato definito. L'antibiotico di prima linea preferito e il veicolo ceramico ideale (puro o in associazione con altre sostanze) sono ancora in fase di studio.

Un discorso a parte meritano i granuli o la pasta di biovetro che presentano un'attività antimicrobica contro i batteri gram-positivi e gram-negativi e non selezionano la resistenza ai ceppi microbici; questo li rende un’utile alternativa per il trattamento delle infezioni ossee, anche in presenza di ceppi multiresistenti.

A. Pellegrini

Responsabile UO CRIO Ospedale IECCS Galeazzi-Sant’Ambrogio Milano

Bibliografia

1- Razvan Ene, Mihai Nica, Dragos Ene, Adrian Cursaru, Catali Cirstoiu: Review of calcium-sulphate-based ceramics and synthetic bone substitutes used for antibiotic delivery in PJI and osteomyelitis treatment. EOR Vol. 6, May 2021

2- Gabriela Nagy Baldy Dos Reis, Gabriel Trova Cuba, Walter Hamilton DE Castro Targa, Paulo Sérgio Contador Miras, José Carlos Bongiovanni, Mauro José Salles, Fernando Baldy Dos Reis, Adriana Macedo Dell'aquila: s53p4 bioactive glass putty in the local treatment of cavitary chronic osteomyelitis. Acta Ortop Bras 2023 Feb 20;31(1)