BHRT personalizzata in menopausa con testosterone bioidentico di origine vegetale in crema

La terapia ormonale sostitutiva con ormoni bioidentici (BHRT - Bioidentical Hormone Replacement Therapy) come dice la parola stessa, sostituisce gli ormoni che il corpo di una donna non produce più durante la menopausa. Gli ormoni bioidentici, rispetto agli ormoni prodotti dal corpo umano, possiedono la stessa formula chimica, di struttura e conformazione spaziale. Questi ormoni sono ottenuti mediante estrazione da fonti vegetali e successiva semisintesi. Tutti questi elementi e, in particolar modo, l’origine vegetale rappresentano garanzia di bioidenticità [1,2].
La maggior parte delle donne verso i 50 anni di età manifestano una perdita di circa il 50% del testosterone, il 60-70% di DHEA e con l’ovariectomia bilaterale il testosterone diminuisce dell’80%. Tale riduzione, combinata con il calo estrogenico genera un’infiammazione sistemica di basso grado tipica del periodo post-menopausale contribuendo all’insorgenza di molte patologie degenerative, mentre a livello genitourinario da’ luogo a quei molteplici fenomeni involutivi e progressivi noti come Sindrome Genito-Urinaria o GSM, poiche’ comprende sintomi vulvari, vaginali, urinari e sessuali, con conseguenti ripercussioni sulla vita psicorelazionale della donna.
Contrariamente a quanto si pensi, quella piccola quota androgenica che le donne perdono sia con la cessazione della funzionalità ovarica che con la graduale ed individuale riduzione della produzione surrenalica diviene causa di invalidanti sintomi frequentemente riferiti dalle donne in postmenopausa come astenia, brainfog, ansia e depressione, oltre che sarcopenia, osteopenia e osteoporosi.
Il testosterone applicato a livello topico nell’area vulvare, vestibolare e vaginale agisce sui recettori androgenici (AR) distribuiti in tutti gli strati della mucosa del canale vaginale [3], in sede vulvare (grandi e piccole labbra, vestibolo, clitoride) ma anche in sede uretrale inducendo molteplici azioni: rigenerativa, vasodilatatoria, lubrificante, antiinfiammatoria, di contrazione ed eccitatoria. Nonostante i molteplici effetti da carenza androgenica nelle donne, il suo utilizzo e’ riconosciuto solo per il Disturbo da Desiderio Sessuale ipoattivo (Global Consensus del 2019). Tuttavia, anche in tal caso non esiste ancora un farmaco medicinale a base di testosterone in forma di crema per uso genitale autorizzato da EMA e AIFA con un dosaggio idoneo all’uso femminile (tranne il cerotto Intrinsa® in seguito ritirato dal mercato per mancanza di prescrizioni e utilizzo). Pertanto, l’unica opzione per rendere disponibile alle pazienti questo farmaco è la preparazione galenica farmaceutica che consenta l’allestimento di dosi che possano corrispondere alla concentrazione plasmatica fisiologica della donna in premenopausa come indicato nel cerotto al testosterone.[4]

Risulta importante evidenziare che la Sindrome Genito-Urinaria rappresenta l’elemento che più contribuisce alla soppressione del desiderio sessuale delle donne in postmenopausa (il 59% di esse evita i rapporti sessuali).

In Italia la prescrizione del testosterone è regolamentata da determinazione AIFA n. 199 del 5 febbraio 2016. Il regime di fornitura dei medicinali a base di testosterone (ATC G03BA03), è definito nei termini seguenti: medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa, da rinnovare volta per volta, vendibile al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti (RNRL). I medicinali le cui indicazioni terapeutiche prevedono l'uso anche nella donna possono essere prescritti dai seguenti medici specialisti: endocrinologo, urologo, andrologo, ginecologo, oncologo.

Il testosterone in crema veniva comunemente impiegato nella forma di estere come testosterone propionato a concentrazioni variabili dall’1 al 2% in vaselina, oppure in crema o gel e applicato in zone come l'avambraccio o l’interno coscia dove il grasso corporeo funge da riserva con conseguenti picchi elevati di testosterone e sua conversione in estrogeni, fenomeni di accumulo, comparsa di effetti collaterali (acne, irsutismo, abbassamento dei toni vocali).

Grazie all’innovazione nella galenica, ora il testosterone di origine vegetale viene comunemente formulato in crema transdermica farmaceutica. Uno studio mette in evidenza che il testosterone somministrato in crema transdermica Fagron alla dose di 3 mg al giorno, a donne in menopausa per via vulvo-vaginale, risulta completamente eliminato entro le 24 ore [5] e riproduce l’andamento circadiano fisiologico dell’ormone, con un picco di massima concentrazione plasmatica a 3 ore e ritorno ai livelli basali a 12 ore senza rischio di accumulo. Si tratta, pertanto, di una terapia di “replacement” che ricrea la fisiologia ormonale del testosterone della donna prima della menopausa. Inoltre, questo studio evidenzia che l’88% delle pazienti ha manifestato un miglioramento della sessualità senza modificazione dei livelli plasmatici di estradiolo e SHBG. Ulteriori studi scientifici evidenziano che il testosterone agisce inibendo il tumore al seno anche in pazienti in trattamento con anastrazolo [6,7]. Tuttavia, la terapia con testosterone e’ controindicata nelle pazienti con anamnesi di tumore mammario, endometriale e ormono-dipendente.

Fig. Assorbimento pulsatile del testosterone bioidentico in crema transdermica farmaceutica

La prescrizione del testosterone in crema è legittimata da due medicinali a base di testosterone sulla base dell'articolo 5 della Legge n. 94, 8 aprile 1998, secondo cui, al comma 1, i medici possono prescrivere preparati esclusivamente a base di principi attivi descritti in farmacopee dei paesi dell'Unione Europea o contenuti nei medicinali prodotti industrialmente il cui commercio è autorizzato in Italia o in un altro paese dell'Unione Europea. Lo stesso articolo stabilisce, al paragrafo 5, che le disposizioni relative ai paragrafi 3 e 4 (compresi l’obbligo del consenso informato, l'indicazione nella prescrizione delle particolari esigenze che ne giustificano l'utilizzo della prescrizione estemporanea e il nome del paziente tramite codice alfanumerico) non si applicano quando il medicinale è prescritto per indicazioni terapeutiche corrispondenti a quelle autorizzate per i medicinali industriali a base dello stesso principio attivo.

Fig. Vantaggi dell’applicazione del testosterone bioidentico vegetal origin a livello vulvo-vaginale

L’ottimizzazione e la standardizzazione del farmaco galenico avvengono, in questo caso, tramite l’impiego di una base in crema transdermica dell’azienda farmaceutica Fagron che favorisce la penetrazione transdermica del testosterone attraverso liposomi mono- e double-layer di diametro medio di 25 nm e ottenuti dal sistema isopropilmiristato-fosfatidilcolina [8]. Questa crema è prodotta e validata in accordo alle linee guida GMP (Good Manufacturing Practice) ed è ideale per l’applicazione di ormoni sessuali a livello vulvare, vestibolare e vaginale. E’ una base priva di petrolati, vaselina, glicole propilenico, parabeni e permette l’idratazione della mucosa grazie ai liposomi vegetali e al pH 4-5,5.
Il farmaco galenico a base di testosterone bioidentico all’interno di questa base è erogato in modo standardizzato grazie a specifici dispenser farmaceutici composti da un polimero trasparente, approvato da FDA, in grado di bloccare completamente i raggi UVA e UVB. Questo dispositivo (disponibile in diversi formati: 5 ml, 35 ml e 140 ml) minimizza il rischio di contaminazioni grazie ai suoi due tappi: uno forato per l’erogazione della crema e uno che funge da coperchio. Ad ogni rotazione della base colorata, in funzione delle dimensioni del dispenser, viene erogata una quantità standardizzata del preparato. Questo movimento si arresta emettendo un “click”.
Poiché nella donna la concentrazione plasmatica del testosterone presenta una acrofase nelle prime ore del mattino, [9] risulta opportuna una somministrazione di questo preparato galenico la mattina applicando un click di crema nell’area vestibolo-vulvare e un click di crema nell’introito vaginale per ottimizzare l’efficacia anche a livello uretrale.
In conclusione, la BHRT con testosterone bioidentico di origine vegetale in crema, somministrata a livello vulvovaginale, permette al ginecologo di offrire alle pazienti in menopausa, con segni e sintomi da deficienza androgenica, una terapia standardizzata e personalizzata per una maggiore compliance.

Dott.ssa Cinzia Polo
Medico specialista in Ginecologia e Ostetricia
Esperta in menopausa e Ginecologia estetica e funzionale
Laserterapia
Master in Medicina Estetica
Centro Donna Rovigo
Casa di Cura Città di Rovigo
CO-FOUNDER E VICEPRESIDENTE APS MENOPAUSEBOOST (Associazione a promozione sociale per l'informazione sanitaria consapevole delle donne in menopausa)

Riferimenti bibliografici
1. O’Leary MH (1981) Carbon isotope fractionation in plants. Phytochemistry 20:553–567.
2. Society AC (1999) The “Marker degradation” and creation of the mexican steroid hormone industry 1938–1945
3. Palacios S (2020) Expression of androgen receptors in the structures of vulvovaginal tissue. Menopause 27(11):1336-1342
4. Davis SR, Baber R, Panay N, et al (2019) Global Consensus Position Statement on the Use of Testosterone Therapy for Women. J Clin Endocrinol Metab 104:4660–4666. https://doi.org/10.120/jc.2019-01603
5. Maia HJ, Haddad C, Maia R, et al (2012) Pulsatile administration of testosterone by the vaginal route using Pentravan ®. In: 17Th World Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (Cogi). pp 181–184]
6. Glaser R, Dimitrakakis C. Testosterone and breast cancer prevention. Maturitas. 2015;82(3):291-295. doi:10.1016/j.maturitas.2015.06.002.
7. Glaser RL, Dimitrakakis C. Reduced breast cancer incidence in women treated with subcutaneous testosterone, or testosterone with anastrozole: a prospective, observational study. Maturitas. 2013;76(4):342-349. doi:10.1016/j.maturitas.2013.08.002].
8. Lehman PA, Raney SG. In vitro percutaneous absorption of ketoprofen and testosterone: comparison of pluronic lecithin organogel vs. pentravan cream. Int J Pharm Compd. Published online 2012
9. Traish AM, Kim N, Min K, et al (2002) Role of androgens in female genital sexual arousal: receptor expression, structure, and function. Fertil Steril 77:11–18. https://doi.org/10.1016/S0015-0282(02)02978-3