Sma, nuovi dati positivi con follow-up più ampi per risdiplam e nusinersen

Importanti novità si registrano con due diversi farmaci nel trattamento dell'atrofia muscolare spinale (Sma), grave malattia neuromuscolare progressiva che colpisce circa 1 bambino ogni 10.000 ed è la causa genetica più comune di mortalità infantile. È causata da una mutazione del gene Smn1 (survival motor neuron 1, fattore di sopravvivenza del motoneurone 1) che determina una carenza della proteina Smn. Quest'ultima si trova in tutto il corpo ed è fondamentale per il funzionamento dei nervi che controllano i muscoli e altre funzioni come la deglutizione, il linguaggio, la respirazione e il movimento.

All'Annual international Sma research & clinical care meeting, tenutosi a Orlando (Florida), sono stati annunciati nuovi dati a lungo termine su risdiplam provenienti dall'estensione in aperto dello studio registrativo Firefish. I dati rafforzano il profilo di efficacia e sicurezza nei bambini con Sma di tipo 1. Risdiplam è la prima e unica piccola molecola che interviene sullo splicing del pre-mRna diretta contro il gene Smn2 (survival motor neuron 2, fattore di sopravvivenza del motoneurone 2) per trattare la Sma causata da mutazioni del cromosoma 5q che determinano una carenza della proteina Smn, e può essere somministrato quotidianamente a domicilio in forma liquida per via orale o tramite sondino nasogastrico. Risdiplam è impiegato per il trattamento della Sma grazie alla sua capacità di incrementare e sostenere la produzione della proteina Smn a livello del sistema nervoso centrale (Snc) e nei tessuti periferici.

Firefish è uno studio in due parti condotto su bambini di età compresa tra 1 e 7 mesi al momento dell'arruolamento. Dopo quattro anni di trattamento con risdiplam, molti dei bambini, ora più grandi, hanno continuato a migliorare la propria capacità di stare seduti, stare in piedi e camminare senza supporto. Tutti i bambini trattati con risdiplam che erano in vita al momento dell'analisi primaria lo erano ancora al mese 48 (4 anni). La maggior parte dei bambini ha inoltre mantenuto la capacità di alimentarsi per via orale e deglutire a 4 anni dall'inizio del trattamento. La funzione motoria è stata valutata tramite la Gross Motor Scale della terza edizione delle Bayley scales of infant and Toddler development (Bsid-III) e l'Hammersmith infant neurological examination 2 (Hine-2); nell'arco dei 4 anni di trattamento con risdiplam, le capacità sono state mantenute o sono migliorate. Senza trattamento, i bambini con Sma di tipo 1 non sono mai stati in grado di stare seduti senza supporto e la loro aspettativa di vita non superava i due anni. Tra i bambini trattati con risdiplam (n = 58), 37 erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 5 secondi al mese 48, contro 35 al mese 24 (Bsid-III). Inoltre, 36 bambini erano in grado di stare seduti senza supporto per almeno 30 secondi al mese 48, un numero in crescita rispetto a quello di 23 bambini registrato al mese 24. Tra il mese 24 e il mese 48, tre bambini hanno acquisito la capacità di stare in piedi da soli, mentre un bambino ha acquisito la capacità di camminare da solo. «La via di somministrazione orale di risdiplam permette la distribuzione del medicinale in tutto l'organismo e il conseguente aumento sistemico della produzione della proteina Smn, la cui mancanza rappresenta la causa alla base della Sma» ha dichiarato Giovanni Baranello, UCL Great Ormond Street Institute of Child Health e Great Ormond Street Hospital, Londra, Regno Unito. «Ciò ha dimostrato di contribuire a generare un impatto significativo su funzioni importanti della vita quotidiana, tra cui le tappe fondamentali della funzione motoria, l'alimentazione e la deglutizione, che in questo studio a lungo termine sono state mantenute o sono migliorate, offrendo al contempo un profilo di sicurezza tollerabile». Nessun evento avverso correlato al trattamento (Ae) ha comportato l'interruzione del trattamento o il ritiro dallo studio, e il tasso di Ae si è ridotto del 71% tra il primo e il quarto periodo di 12 mesi. Gli Ae più comuni sono stati piressia (62%), infezione delle alte vie respiratorie (62%) e polmonite (48%). Il tasso di ricoveri in ospedale è diminuito durante il periodo dello studio. «L'indipendenza che consegue alla capacità di stare seduti, stare in piedi e camminare è rivoluzionaria per i bambini affetti da SMA e le loro famiglie. La crescita registrata da queste capacità nell'arco dei quattro anni di trattamento con risdiplam in molti bambini partecipanti a questo studio è estremamente incoraggiante» ha dichiarato Levi Garraway, Chief medical officer e Head of global product Development di Roche. «Nove pazienti su 10 nei nostri studi rimangono in trattamento con risdiplam a lungo termine. Questi dati sottolineano la sua importanza come opzione terapeutica per i soggetti con Sma in diverse fasce d'età e tipi di malattia».

Sulla rivista "Muscle & Nerve" sono stati pubblicati i dati dello studio Nurture che dimostrano come i bambini che hanno iniziato il trattamento con nusinersen prima della comparsa dei sintomi clinici di Sma continuino a mantenere e a raggiungere nuove tappe di sviluppo motorio nell'arco di cinque anni. Nusinersen è un oligonucleotide antisenso che agisce sulla causa principale della Sma, aumentando continuamente la quantità di proteina Smn prodotta nell'organismo. Il farmaco viene somministrato direttamente nel sistema nervoso centrale, dove risiedono i motoneuroni, per fornire il trattamento dove la malattia ha origine. Nurture è uno studio di fase II in aperto, attualmente in corso, condotto su 25 pazienti presintomatici con diagnosi genetica di Sma (considerati più a rischio di sviluppare Sma di Tipo 1 o 2) che hanno ricevuto la prima dose di nusinersen prima di aver raggiunto le 6 settimane di vita. Lo studio intende valutare l'efficacia e la sicurezza a lungo termine di nusinersen, fino all'età di 8 anni, per comprendere meglio l'impatto del trattamento precoce.

Nello studio è emerso che, dopo due ulteriori anni di follow-up, tutti i pazienti sono ancora in vita, senza necessità di ventilazione permanente e 23 bambini su 25 hanno raggiunto la capacità di camminare autonomamente, la maggior parte entro i tempi previsti per la fascia d'età. Nell'ambito di un processo di screening neonatale sempre più diffuso a livello globale, i dati di Nurture forniscono anche ulteriori indicazioni sull'importanza della misurazione oggettiva dell'attività di malattia per poter definire le aspettative terapeutiche sulla base delle caratteristiche al basale dei singoli pazienti. «Nello studio Nurture, la maggior parte dei bambini trattati in fase presintomatica ha raggiunto la tappa della deambulazione autonoma; molti di questi hanno ottenuto tale risultato entro la finestra temporale tipica dei bambini della stessa età» ha dichiarato Matteo Papi, direttore medico di Biogen Italia. «I dati di questo importante studio mostrano gli effetti di un trattamento precoce e continuo con nusinersen nel lungo periodo e sottolineano l'importanza di implementare in modo uniforme a livello nazionale lo screening neonatale per la Sma, allo scopo di ottenere una diagnosi quanto più precoce possibile». I risultati a cinque anni dello studio Nurture dimostrano che i bambini con tre copie del gene Smn2 (n=10) sono riusciti a raggiungere tutte le tappe di sviluppo motorio definite dall'Organizzazione mondiale della sanità (Oms) entro i tempi previsti, con l'eccezione di un bambino che non ha raggiunto la finestra temporale per la deambulazione assistita, ma è riuscito a raggiungere la tappa della deambulazione autonoma nei tempi previsti. Tra i bambini con due copie del gene Smn2 (n=15), tutti hanno raggiunto la capacità di stare seduti senza supporto e di stare in posizione eretta con assistenza, 14 sono stati in grado di deambulare con assistenza e 13 sono riusciti ad assumere la posizione eretta e a deambulare autonomamente; alcuni hanno raggiunto tali tappe di sviluppo nelle finestre temporali previste per l'età. Dalla precedente pubblicazione dei risultati di Nurture, due ulteriori bambini con due copie del gene Smn2 hanno raggiunto il punteggio massimo dell'Infant test of neuromuscular disorders del Children's hospital of Philadelphia (Chop Intend) all'età di 3,8 e 4,8 anni, portando il totale a 22 bambini partecipanti allo studio (12, ovvero l'80%, con due copie di Smn2; 10, ovvero il 100%, con tre copie di Smn2). Nessun ulteriore bambino ha richiesto un intervento respiratorio come definito dall'endpoint primario dal precedente cut-off dei dati, quando a necessitarne erano stati in quattro. «La comunità scientifica sta iniziando a riconoscere l'importanza dei marcatori precoci di neurodegenerazione nei neonati con Sma in apparenza asintomatici, quando vengono valutati per la prima volta» ha dichiarato Thomas Crawford, condirettore della Muscular dystrophy association clinic e professore di Neurologia presso l'Università Johns Hopkins di Baltimora. «I dati dello studio Nurture mostrano come piccole differenze nelle caratteristiche basali possano avere un forte impatto sui risultati, tra cui la funzionalità motoria, respiratoria, la deglutizione e l'alimentazione. L'ampiezza del Compound muscle action potential (Cmap) e l'areflessia sono indicatori dell'avanzamento della patologia ancor prima della comparsa di segni o sintomi; queste caratteristiche, e altre ancora da definire, sono importanti per la corretta interpretazione dei dati degli studi che valutano le terapie per la Sma». Un'analisi post-hoc dei dati di Nurture ha valutato i marcatori precoci dell'attività di malattia, come il Cmap e l'areflessia al basale, nell'ipotesi che le misurazioni del danno neuronale possano indicare la progressione della malattia ancor prima della comparsa dei segni e sintomi clinici. Nello studio Nurture, le caratteristiche al basale erano diverse da quelle di altri studi nella Sma presintomatica, con criteri di inclusione che consentivano di includere pazienti con valori di Cmap più bassi (≥1mV) o areflessici. Escludendo i dati dei partecipanti con due copie del gene Smn2 che non soddisfacevano il criterio del Cmap del nervo peroneo ≥2mV o che presentavano areflessia, i risultati motori e non motori complessivi di questo sottogruppo si sono dimostrati migliori di quelli dell'intera coorte di studio. Tra i risultati osservati si è riscontrato l'aumento della percentuale di raggiungimento delle tappe motorie entro i normali tempi di sviluppo e l'assenza o riduzione del numero di bambini che hanno necessitato di un intervento respiratorio, del posizionamento di un tubo per gastrostomia e con presentazione dei sintomi di Sma entro i 24 mesi. Il profilo di sicurezza di nusinersen durante questo periodo di follow-up esteso è risultato coerente con i dati ottenuti in precedenza. Nello studio, 12 partecipanti (48%) hanno sviluppato uno o più Ae gravi, nessuno dei quali è stato ritenuto correlato al trattamento con nusinersen. Gli Ae più comuni segnalati nell'ambito dello studio Nurture sono stati piressia, infezione delle vie respiratorie superiori, tosse e nasofaringite. Se analizzata a intervalli approssimativamente annuali, l'incidenza di Ae gravi è diminuita nel tempo.