Miastenia gravis, risultati positivi in fase 3 su "Lancet Neurology' per terapie sperimentali

In pazienti adulti affetti da miastenia gravis generalizzata (Gmg), con autoanticorpi positivi al recettore dell'acetilcolina (AChR-Ab+) o autoanticorpi positivi alla tirosin-chinasi muscolo-specifica (MuSK-Ab+), il trattamento con rozanolixizumab ha evidenziato effetti clinicamente rilevanti e statisticamente significativi sugli endpoint primari, così come zilucoplan - in pazienti adulti con Gmg AChR-Ab+ da lieve a severa - ha portato a miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi nei risultati di efficacia specifici della miastenia gravis, oltre a un profilo di sicurezza favorevole. È quanto risulta da due studi di fase 3, recentemente pubblicati su "The Lancet Neurology", denominati rispettivamente 'MycarinG' (1) e 'Raise' (2). Rozanolixizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato somministrato per via sottocutanea, che si lega specificamente, con elevata affinità, al recettore Fc neonatale umano (FcRn). È stato progettato per bloccare l'interazione tra FcRn e l'immunoglobulina G (IgG), accelerando il catabolismo degli anticorpi e riducendo la concentrazione di autoanticorpi IgG patogeni. Zilucoplan è un peptide inibitore della componente 5 del complemento (inibitore C5), in monosomministrazione giornaliera per via sottocutanea. Come inibitore del C5, zilucoplan inibisce il danno mediato dal complemento alla giunzione neuromuscolare attraverso un duplice meccanismo d'azione mirato.

«C'è una costante necessità di opzioni terapeutiche mirate e ben tollerate per migliorare la qualità di vita delle persone affette da Gmg. Molte delle attuali opzioni terapeutiche hanno solo un effetto sintomatico, il che comporta un onere terapeutico che si aggiunge a quello già notevole della malattia» ha dichiarato Iris Loew-Friedrich, executive vice-president e chief medical officer di Ucb, società biofarmaceutica che sta sviluppando entrambe le molecole. «Questi articoli pubblicati su "The Lancet Neurology" rafforzano ulteriormente il potenziale di rozanolixizumab e zilucoplan - con i loro diversi meccanismi di azione - di fornire opzioni terapeutiche mirate ai pazienti, per aiutarli a gestire sintomi mutevoli e imprevedibili, sia a casa propria, che in ambiente sanitario».

Nello studio MycarinG1 (n=200) - il più ampio studio di fase 3 sulla popolazione affetta da miastenia gravis pubblicato finora - che ha coinvolto, come accennato, pazienti adulti AChR-Ab+ o MuSK-Ab+, rozanolixizumab ha dimostrato miglioramenti statisticamente significativi e clinicamente rilevanti negli outcome specifici della patologia, coerenti con i risultati pubblicati in precedenza. Le riduzioni del punteggio Mg-Adl (Activities of daily living), dal basale al giorno 43, sono state maggiori nel gruppo rozanolixizumab 7 mg/kg (variazione media ai minimi quadrati -3,37 [Se 0,49]) e nel gruppo rozanolixizumab 10 mg/kg (-3,40 [0,49]) rispetto al placebo (-0,78 [0,49]; per 7 mg/kg, differenza media ai minimi quadrati -2,59 [95% CI -4,09 a -1,25], p<0,0001; per 10 mg/kg, -2,62 [-3,99 a -1,16], p<0,0001). Nel sottogruppo specifico MuSK-Ab+, il miglioramento dell'Mg-Adl è stato di -7,28 (7mg/kg; n=5), -4,16 (10mg/kg; n=8) e 2,28 (placebo; n=8). Nel sottogruppo specifico AChR-Ab+, il miglioramento dell'Mg-Adl è stato di -3,03 (7mg/kg; n=60), -3,36, (10mg/kg; n=60) e -1,10 (placebo; n=59). Entrambi i dosaggi di rozanolixizumab sono stati generalmente ben tollerati, con una frequenza di Teae (eventi avversi durante il trattamento) simile tra le due dosi. I Teae più frequentemente riportati sono stati: cefalea, diarrea e piressia. È stata riportata una maggiore incidenza di cefalea nei gruppi rozanolixizumab rispetto al placebo, con la maggior parte dei casi da lieve a moderata e i casi gravi generalmente gestiti con analgesici non oppioidi. I tassi di interruzione del trattamento a causa degli eventi avversi sono stati bassi. È importante notare che lo studio MycarinG ha incluso anche outcome riferiti dai pazienti (Pro, patient reported outcome) come endpoint secondari. Il nuovo Myasthenia gravis symptoms Pro (Mgs-Pro) - un questionarioutilizzato per valutare la gravità dei sintomi e l'impatto della miastenia gravis sulla vita dei pazienti, compresa la fatica fisica che non è contemplata in altri questionari generalmente somministrati in soggetti con questa patologia neuromuscolare - ha dimostrato risultati statisticamente significativi rispetto al placebo. «I risultati dello studio MycarinG supportano il meccanismo d'azione dell'inibizione del recettore Fc neonatale e il potenziale di rozanolixizumab nei pazienti adulti AChR-Ab+ o MuSK-Ab+, positivi alla Gmg» ha spiegato Vera Bril, professoressa di neurologia all'Università di Toronto, direttrice della sezione neuromuscolare della divisione di Neurologia dell'Università di Toronto e dell'University Health Network sempre di Toronto, e lead investigator dello Studio MycarinG. «Rozanolixizumab ha mostrato miglioramenti clinicamente rilevanti negli outcome riferiti dai pazienti e valutati dallo sperimentatore per entrambe le dosi di 7 e 10 mg/kg. Entrambe le dosi sono state generalmente ben tollerate. Se approvato in futuro, rozanolixizumab rappresenta una potenziale opzione terapeutica aggiuntiva per i pazienti adulti affetti da Gmg».

Nello Studio Raise (n=174), in pazienti adulti con gMG AChR-Ab+ da lieve a grave, zilucoplan ha dimostrato una rapida efficacia, con miglioramenti consistenti, sostenuti, clinicamente rilevanti e statisticamente significativi rispetto al placebo, dal basale alla settimana 12 in entrambi gli endpoint riferiti dai pazienti e dai medici, tra cui l'Mg-Adl (endpoint primario di efficacia) e le scale di valutazione dedicate Qmg (Quantitative myasthenia gravis), Mgc (Myasthenia gravis composite) e MgQoL15 (Myasthenia gravis quality of life 15-item scale), endpoint secondari di efficacia. Alla settimana 12, un maggior numero di pazienti che ha ricevuto zilucoplan ha ottenuto una riduzione ≥3 punti del punteggio Mg-Adl senza terapia di salvataggio, rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (73% e 46%, rispettivamente; odds ratio [95% CI] = 3,18 [1,66, 6,10]; p=0,0005). Inoltre, un numero maggiore di pazienti che hanno ricevuto zilucoplan rispetto a quelli che hanno ricevuto placebo (rispettivamente 58% e 33%) ha ottenuto una riduzione ≥5 punti nel punteggio della miastenia gravis senza terapia di salvataggio alla settimana 12 (odds ratio [95% CI] = 2,87 [1,52, 5,40]; p=0,0012). Zilucoplan è stato generalmente ben tollerato con un profilo di sicurezza favorevole. I Teae più frequentemente riportati nel gruppo zilucoplan sono stati: arrossamento al sito di iniezione, cefalea, diarrea e peggioramento della miastenia gravis. Le incidenze di eventi avversi gravi e infezioni gravi sono state simili in entrambi i gruppi. Tutti i pazienti che hanno completato il periodo di trattamento di 12 settimane (n=166) hanno scelto di partecipare allo studio Raise-Xt, lo studio di estensione in aperto in corso. Se approvato, zilucoplan sarebbe il primo inibitore del complemento C5 nella Gmg che i pazienti possono autosomministrarsi a casa. «Nello studio Raise, zilucoplan ha mostrato miglioramenti rapidi e clinicamente rilevanti nei risultati di efficacia specifici per la miastenia gravis, ha mostrato un profilo di sicurezza favorevole ed è stato generalmente ben tollerato, senza riscontri importanti relativi alla sicurezza» ha dichiarato James F. Howard, distinguished professor of Neuromuscular disease, professor of Neurology, Medicine and Allied health presso la University of North Carolina at Chapel Hill School of Medicine e principal investigator dello Studio Raise. «Questi risultati suggeriscono che, se approvato in futuro, zilucoplan potrebbe rappresentare una potenziale nuova opzione terapeutica per un'ampia popolazione di pazienti adulti con miastenia gravis generalizzata AChR-Ab+».

Ucb sta studiando entrambe le terapie come parte di un'ampia offerta per il trattamento di pazienti adulti affetti da miastenia gravis generalizzata durante tutto il loro percorso terapeutico; ognuna di esse ha un meccanismo d'azione specifico, ciascuna mirata ad agire su diversi meccanismi fisiopatologici alla base della malattia. Rozanolixizumab e zilucoplan sono terapie sperimentali, attualmente in fase di valutazione regolatoria negli Stati Uniti, in Europa e in Giappone.

1) Lancet Neurol, 2023;22:383-94. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00077-7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37059507/
2) Lancet Neurol, 2023;22:395-406. doi: 10.1016/S1474-4422(23)00080-7.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37059508/