Enti regolatori
16/02/2023

Mieloma multiplo recidivato-refrattario, belantamab mafodotin nel "mondo reale": Francia, Spagna, Usa

Nel trattamento del mieloma multiplo recidivato-refrattario (Mmrr) un grande avanzamento è stato ottenuto negli ultimi anni grazie a belantamab mafodotin (belamaf), un coniugato farmaco-anticorpo (Adc) costituito da un anticorpo monoclonale (MoAb) diretto all'antigene di maturazione dei linfociti B (Bcma) coniugato con monometil auristatina F (mcMmaf), agente citotossico con azione disgregatrice sui microtubuli, e indicato in monoterapia per il trattamento del Mm nei pazienti adulti che hanno ricevuto almeno quattro terapie precedenti e la cui malattia risulta refrattaria ad almeno un inibitore del proteasoma (Pi), un agente immunomodulatore (Imid) e un anticorpo monoclonale anti-Cd38, e che hanno mostrato progressione della malattia durante l'ultima terapia.
L'approvazione di belamaf è stata conseguita sulla base dei positivi risultati dello studio controllato randomizzato (Rct) di fase 2 Dreamm-2. È noto che gli studi registrativi, per poter fornire in modo statisticamente significativo prove di efficacia e sicurezza, ricorrono spesso a stringenti criteri di inclusione, che possono discostarsi dalla pratica clinica del mondo reale (Rw). È questo il motivo per cui sempre più valore viene attribuito a scopo confermativo agli studi osservazionali "real life", in cui il farmaco viene utilizzato in modo più flessibile, potendo fornire una conferma ai dati degli Rct mediante prove del mondo reale (Rwe, real-world evidence). Al 64° Congresso dell'American society of hematology (Ash), che si è svolto a New Orleans nel dicembre scorso, sono stati presentati vari studi Rw condotti con belamaf quando il farmaco era in fase di valutazione da parte degli enti regolatori.

Uno studio retrospettivo non interventistico, denominato Alfa, è stato condotto su pazienti con Rrmm che iniziavano una terapia con belamaf in 46 centri in Francia durante i programmi di accesso anticipato (Eap) dal 27 aprile 2020 al 30 giugno 2021 (Leleu X, et al. Abstract 1856). Sono state valutate le caratteristiche del paziente, il tasso di risposta globale (Orr, = risposta parziale [Pr]), il tasso di beneficio clinico (Cbr, = risposta minima [Mr]), il tasso di Pr molto buono (Vgpr), la sopravvivenza libera da progressione (Pfs), la sopravvivenza globale (Os) e la sicurezza. Le analisi dei sottogruppi per Pfs e Os sono state eseguite in base a migliore risposta, Cbr, rischio citogenetico, insufficienza renale, età all'inizio del trattamento con l'Adc, precedente penta-esposizione (esposizione almeno a 2 Pi, 2 Imid e 1 anti-CD38) e numero di precedenti linee di trattamento. Nel corso del follow-up (durata mediana: 7,8 mesi), 184 pazienti hanno iniziato il trattamento con belamaf. Il tempo mediano dalla diagnosi di Mm all'inizio del farmaco è stato di 6 anni e 107 pazienti (58%) avevano ricevuto circa 5 precedenti linee di terapia. Al basale, il 53% dei pazienti era di sesso maschile, l'età mediana era di 70 anni con il 30% degli inclusi di età pari o superiore a 75 anni; Il 49% aveva insufficienza renale; Il 79% era penta-esposto; l'8% aveva una malattia extramidollare. Tra i pazienti con dati disponibili (n = 156), il 36,5% aveva un Ecog Ps = 2. I profili citogenetici alla diagnosi iniziale erano disponibili per 87 pazienti (47%), dei quali 27 (33%) avevano un alto rischio citogenetico definito come pazienti che presentavano t(4;14) o del(17p) o t(14;16); il 40% aveva una storia oftalmologica (cataratta nel 53%). Belamaf è stato somministrato per infusione endovenosa in cicli di 21 giorni secondo Rcp. La dose mediana all'inizio era di 2,5 mg/kg (min max 1,6-3,0). Il numero mediano di cicli ricevuti è stato di 3 (Q1-Q3 2-7). L'Orr è stato del 35% (=Vgpr 21%, Pr 14%) e 59 pazienti (39%) hanno ottenuto un beneficio clinico; il 25% aveva una malattia stabile (Sd) e il 37% aveva una malattia progressiva (Pd). La Pfs mediana (mPfs) per l'intera popolazione è stata di 2,7 mesi (95% CI% 1,9-3,3) e la Os mediana (mOs) è stata di 9,5 mesi (95% CI% 7,2-11,9). Sia per la Os che per la Pfs non sono state riscontrate differenze nei sottogruppi in base a rischio citogenetico, insufficienza renale, età all'inizio della terapia con l'Adc, penta-esposizione e numero di linee precedenti. In accordo alla migliore risposta, mPfs è stata di 20,6 mesi (95 CI% 13,1 - non raggiunta) in pazienti con Vgpr, 6,6 mesi (95 CI% 5,1-7,7) in pazienti con Pr o Mr e 2,8 mesi (95 CI% 2,1-3,7) in pazienti con Sd; P<0,01. La mOs non è stata raggiunta in pazienti con Vgpr (tasso di sopravvivenza a 1 anno 96,7% [95 CI% 90,2-100,0]), 17,5 mesi (95 CI% 9,8 a non raggiunto) in pazienti con Pr o MrR, 9,5 mesi (95 CI% 5,4-12,2) in pazienti con Sd e 3,3 mesi (95 CI% 2,5-5,8) in pazienti con Pd; P<0,01. Nei pazienti con un beneficio clinico, la mPfs è stata di 9,7 mesi (95% CI% 7,5-14,9) e la mOs non è stata raggiunta. I risultati di sicurezza erano coerenti con il profilo noto di belantamab. Eventi avversi (Ae) sono stati riportati in 159 pazienti (86,4%); quelli riportati più frequentemente sono stati oculari nel 56,0% dei pazienti (n=103), di cui 70 presentavano cheratite/cheratopatia, e trombocitopenia nel 13,0% dei pazienti. Una reazione all'infusione è stata riportata nel 2,7% dei casi. L'interruzione permanente del trattamento a causa di Ae si è verificata nel 12,5% dei pazienti. Gli Ae oculari hanno portato a modifiche della dose, interruzione temporanea e interruzione permanente rispettivamente nel 19,6%, 11,4% e 12,0% dei pazienti. In conclusione, affermano gli autori, «lo studio Alfa conferma i risultati di belamaf come riportati nello studio Dreamm-2». Nella popolazione complessiva, l'Orr era del 35% (21% con Vgpr), il Cbr del 39%, l'mPFS era di 2,7 mesi e mOS era di 9,5 mesi. Nei pazienti con un beneficio clinico, la mPFS è stata di 9,7 mesi e la mOS non è stata raggiunta. Non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza. «Questi dati presentati dal più grande studio real-life condotto a nostra conoscenza confermano i risultati precedenti» ribadiscono i ricercatori.

Di interesse anche l'esperienza con una coorte spagnola nell'ambito del rilascio di belamaf nel programma di accesso esteso o per uso compassionevole (de la Rubia, et al. Abstract 1881). Anche in questo caso è stato eseguito uno studio osservazionale, retrospettivo e multicentrico. Sono stati inclusi pazienti con Rrmm che avevano ricevuto almeno una dose di belamaf nell'ambito dell'uso compassionevole o dei programmi di accesso esteso in Spagna tra novembre 2019 e giugno 2021. L'endpoint primario era l'Orr. Gli endpoint secondari erano: Os, DoR, Pfs, Ae emergenti dal trattamento (Teae) oculare e non oculare di qualsiasi grado, la cui incidenza è stata del 15% e per quelli di grado 3 del 5%. Sono stati reclutati da 59 ospedali 126 pazienti, dei quali 67 (53,2%) erano donne. Alla diagnosi di Mm, l'età mediana (range) era di 70 (39-89) anni e il 27% dei pazienti presentava R-Iss III. All'ingresso nello studio, l'88% dei pazienti era refrattario di tripla classe. Il numero mediano di precedenti linee di terapia era 5 (range, 1-10) e il 67% dei pazienti aveva ricevuto un trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. Il follow-up mediano è stato di 13 mesi. L'Orr è stata raggiunta in 52 pazienti (41,3%). Trenta (23,8%) hanno ottenuto almeno una Vgpr, mentre 11 (8,7%) e 7 (5,6%) pazienti hanno mostrato rispettivamente una Cr e una Cr stringente (sCr). DoR e Pfs erano di 9,6 (3,6-15,7) e 3,5 (2,4-4,7) mesi, rispettivamente [mediana (IC 95%)]. L'Os mediana era di 11,1 mesi (8,3-13,9). Un'ulteriore conferma, dunque, dei positivi risultati del Dreamm-2, secondo gli autori, che scrivono: «in questa serie reale di pazienti con Rrmm, belamaf ha mostrato una notevole attività anti-mieloma, in linea con quanto osservato nello studio clinico Dreamm-2, quando somministrato a una coorte di pazienti Rrmm pesantemente pretrattati nel contesto di programmi di accesso esteso. Il profilo di sicurezza era gestibile e coerente con gli studi precedenti".

Altri dati interessanti giungono da uno studio retrospettivo, longitudinale, osservazionale ha utilizzato dati resi anonimi provenienti dal Flatiron Health Database derivato dall'Ehr degli Stati Uniti riguardanti un periodo compreso dal 1° gennaio 2011 al 31 dicembre 2021 (Hultcrantz M, et al. Abstract 4549). I pazienti eleggibili avevano una diagnosi confermata di Mm, almeno una registrazione di somministrazione di belamaf (prima somministrazione = data indice), 18 anni di età alla data indice, dati disponibili relativi a sicurezza oculare ed esiti di efficacia di interesse, e non avevano partecipato a uno studio clinico interventistico tra la data di diagnosi del Mm e la data indice. Dei 137 pazienti inclusi nello studio (età media: 67,9 anni), il 63,5% erano caucasici e il 50,4% erano donne. Nel tempo mediano (intervallo interquartile [Iqr]) tra la diagnosi di Mm e la data indice di 4,8 (3,0-6,7) anni, il 64,2% aveva ricevuto almeno 5 linee di terapia prima dell'inizio del trattamento con belamaf e il 76,6% era refrattario di tripla classe. Il periodo mediano (Iqr) post-indice è stato di 3,1 (1,4-6,0) mesi. Il tempo medio (Ds) al primo Teae oculare è stato di 44,7 (40,2) giorni. La maggior parte dei Teae oculari sono stati gestiti mediante mantenimento della terapia (58,5%). L'Orr è stato del 30,2% a 6 mesi e la Pfs mediana di 5,4 mesi. A 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia, il 48,1% e il 31,3% dei pazienti, rispettivamente, erano ancora in trattamento con belamaf. «Rispetto al Dreamm-2» osservano gli autori «i pazienti in questo studio erano leggermente più anziani, avevano meno linee precedenti di terapia e un tempo più breve tra la diagnosi di Mm e l'inizio del trattamento con belamaf. Come nello studio Dreamm-2, la cheratopatia è stata uno dei Teae oculari più comuni riportati nei pazienti trattati con belamaf. Anche l'Orr in questo studio Rw era coerente con lo studio Dreamm-2 (30,2% vs 31%). Nel complesso, i pazienti con Rrmm trattati con belamaf nel setting Rw hanno avuto esiti simili, comprese le sospensioni della terapia per affrontare i Teae oculari, in linea con lo studio Dreamm-2».
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