Carcinoma polmonare Nsclc avanzato, risultati incoraggianti da anticorpo monoclonale in fase 2

Dopo la recente approvazione Ue di trastuzumab deruxtecan come terapia mirata per il carcinoma mammario metastatico, nuovi dati su questo anticorpo monoclonale coniugato (Adc) dimostrano risultati incoraggianti in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Nsclc) avanzato o metastatico. Durante la Conferenza mondiale sul cancro al polmone (Wclc2021), ospitata dall'Associazione internazionale per lo studio del cancro al polmone (Iaslc), l'analisi ad interim della coorte 1 con iper-espressione di Her2 del trial di fase 2 Destiny-Lung01 ha infatti mostrato un'evidenza preliminare di attività antitumorale da parte di trastuzumab deruxtecan.

In questa analisi, l'endpoint primario della risposta obiettiva (Orr) confermata da una revisione centrale indipendente, è stato del 24,5% (12/49) per i pazienti altamente pre-trattati affetti da Nsclc metastatico e iper-espressione di Her2 (definito come Ihc3+ o Ihc2+) trattato con trastuzumab deruxtecan (6,4 mg/kg) (n = 49), al cutoff dei dati del 30 maggio 2020. Sono state osservate una risposta completa e 11 risposte parziali. I pazienti hanno raggiunto un tasso di controllo di malattia (Dcr = somma delle risposte complete, parziali e di malattia stabile) del 69,4% (34/49 pazienti [Ic al 95%, 54,6-81,8 pazienti]) con una sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana di 5,4 mesi (IC al 95%, 2,8-7,0 mesi). Dopo un follow-up mediano di 6,1 mesi (range: 0,4-18 mesi), la durata mediana stimata della risposta (DoR) è stata di 6 mesi (IC al 95%, 3,2-NE [non stimati] mesi) e la sopravvivenza globale mediana (mOS) è stata di 11,3 mesi (IC al 95% CI, 7,8-NE mesi). Il profilo generale di sicurezza e tollerabilità di trastuzumab deruxtecan in Destiny-Lung01 ha confermato quello osservato in altri trial con lo stesso farmaco. Gli eventi avversi di grado 3 o superiore (>15%) più comuni correlati al trattamento sono stati la neutropenia (20,4%). Sono stati riportati otto casi di malattia polmonare interstiziale (Ild) correlate al trattamento, confermati da una commissione indipendente, inclusi due casi di grado 1, tre casi di grado 3, e tre decessi (grado 5). I pazienti erano stati trattati con una mediana di tre precedenti linee di terapia (range, 1-8) con la maggior parte di essi sottoposti a chemioterapia a base di platino (91,8%), trattamento anti-Pd-1 o Pd-L1 (73,5%) o docetaxel (24,5 %). La durata mediana del trattamento è stata di 18 settimane (range: 3,0-57,1 settimane). Al cutoff dei dati del 30 maggio 2020, il 22% dei pazienti con Nsclc metastatico con iper-espressione di Her2 è rimasto in trattamento con trastuzumab deruxtecan. Si ricorda che il carcinoma polmonare è la principale causa di morte per cancro tra uomini e donne ed è responsabile di circa 1/5 di tutte le morti per cancro a livello globale; l'80-85% dei casi è classificato come Nsclc. Per i pazienti con malattia metastatica, la prognosi è particolarmente infausta, poiché solo il 6-10% vive oltre i cinque anni dalla diagnosi. Attualmente non esistono terapie anti-Her2 approvate per questo tipo di carcinoma.

Durante la Conferenza sono stati presentati anche i risultati aggiornati del trial di fase 1 Tropion-PanTumor01, che evidenziano una promettente attività clinica per datopotamab deruxtecan, un Adc anti-Trop2, in pazienti affetti da Nsclc avanzato o metastatico. Il Trop2 (antigene 2 della superficie cellulare del trofoblasto) è una glicoproteina transmembrana che è iper-espressa in molti tumori. L'espressione di Trop2 è stata associata a una scarsa sopravvivenza globale e libera da malattia in diversi tipi di tumori solidi. Fino al 64% degli adenocarcinomi e fino al 75% degli Nsclc squamosi presentano una espressione del Trop2. Entrambi gli Adc citati sono stati progettati utilizzando la tecnologia brevettata Dxd per portare la chemioterapia all'interno delle cellule tumorali che esprimono uno specifico antigene della superficie cellulare. Sia trastuzumab deruxtecan (Adc anti-Her2) che datopotamab deruxtecan (Adc anti-Trop2) sono costituiti da un anticorpo monoclonale coniugato al carico di un inibitore della topoisomerasi I (che penetra nella cellula neoplastica portandola ad apoptosi) derivato exatecan tramite un legame stabile a base tetrapeptidica, scindibile. Lo sviluppo di terapie innovative per i pazienti con carcinoma polmonare, incluse quelle anti-Her2 e anti-Trop2, sono importanti poiché attualmente nel setting metastatico, a progressione da chemioterapia a base di platino e inibitori del checkpoint immunitario, rimangono poche opzioni terapeutiche. Gli Adc hanno il potenziale di trasformare gli attuali trattamenti mirati del carcinoma polmonare avanzato, e i primi dati di entrambi questi Adc suggeriscono un promettente beneficio durevole per i pazienti che hanno opzioni di trattamento limitate.