nov242011

Scarsa risposta a terapie antiHiv, individuata possibile causa

I meccanismi che determinano una risposta insoddisfacente alla terapia antiretrovirale nei pazienti con Hiv sono ancora oggetto di approfondimento. Dall'ospedale S. Gerardo di Monza (università di Milano-Bicocca) arriva ora una possibile spiegazione, basata sulle osservazioni in 154 individui

La ridotta presenza, nei soggetti non responders, di uno specifico genotipo inibitorio coinvolto nella regolazione dei recettori delle "killer-cells immunoglobulin-like" (Kir), sarebbe alla base di uno squilibrio della funzione Nk (natural killer), potendo determinare un'aumentata attivazione immunitaria, una diminuita uccisione delle cellule infette in modo latente e un maggiore carico provirale. Questo insieme di fattori sarebbe di ostacolo alla piena ripresa immunitaria durante la terapia.

Ripresa immunologica da terapie antiHiv: gli influssi genetici
Una quota variabile dei pazienti infetti da Hiv (fino al 30%), nonostante l'efficacia della terapia antiretrovirale (cArt), non riesce a conseguire un recupero immunologico soddisfacente (ossia una conta dei linfociti-T Cd4+ > 200/mm3). I meccanismi del fenomeno non sono ancora chiariti: si è ipotizzata una maggiore rapidità di turnover e apoptosi delle cellule-T nei non responder e si è chiamato in causa l'influsso dei fattori genetici, cioè dell'immunità innata. Un team di ricercatori italiani, guidato da Alessandro Soria dell'ospedale S. Gerardo di Monza (università di Milano-Bicocca) propone ora una nuova spiegazione, basata sull'effetto esercitato dal polimorfismo di geni che codificano per molecole immunoregolatorie, quali i recettori immunoglobulino-simili delle cellule killer (Kir), modulatori dell'attività delle cellule Natural killer (Nk).

Alleli immunoregolatori associati alla conta dei Cd4+
In 3 ospedali lombardi sono stati arruolati 154 pazienti Hiv-infetti - con cArt stabile da >12 mesi e valori plasmatici di Hiv Rna <50 copie/mL nei 6 mesi precedenti - i quali, in base alla risposta alla cArt stabile e soppressiva, sono stati suddivisi in 2 gruppi: non responder immunologici (Inr), con Cd4+ < 200/mm3, e "full" responder (Fr), con Cd4+ > 350 mm3. Il 32,5% dei pazienti (n=50) è stato classificato come Inr, il 67,5% (n=104) come Fr. È stata verificata un'associazione tra il polimorfismo dei Kir e l'ampiezza del recupero Cd4+, e in particolare il forte potere protettivo esercitato dalla presenza dell'allele Kir2Dl3 rispetto allo status di Inr. Occorre precisare che Kir2Dl3 e Kir2Dl2 sono alleli differenti nello stesso locus: entrambi inibitori, ma il primo con minore forza, equivalente a una maggiore attivazione delle Nk e, quindi, a un più efficiente controllo dell'infezione. In effetti, la frequenza dell'allele Kir2Dl3 è apparsa significativamente superiore negli Fr rispetto agli Inr (83,7% vs 62,0%), mentre la frequenza di Kir2Ds2 (in forte disequilibrio di linkage con Kir2Dl2) è risultata significativamente più elevata negli Inr a confronto dei Fr.

Disequilibrio nella funzione delle cellule Natural killer
In conclusione la ridotta presenza, negli Inr, del genotipo inibitorio Kir2Dl3 sarebbe associata alla maggiore frequenza di altri genotipi Kir con più forte effetto inibitorio, quale il Kir2Dl2: ciò sarebbe alla base di un disequilibrio nella funzione delle Nk, con diminuita eliminazione delle cellule infette in modo latente e maggiore carico provirale. Inoltre, il calo delle Nk a livello delle mucose può determinare un'aumentata attivazione immunitaria (osservata negli Inr) in conseguenza di un danno gastrico con successiva traslocazione microbica. Questo insieme di fattori sarebbe di ostacolo alla piena ripresa delle difese immunitarie durante la terapia.


PLoS One, 2011; 6(11):e27349