Pianeta Farmaco

apr132018

Melanoma metastatico, i trattamenti innovativi soppiantano la chemio. Ecco la metanalisi Cochrane

Per i pazienti affetti da melanoma cutaneo metastatico esiste una forte evidenza della maggiore efficacia dei trattamenti innovativi (quali biochemioterapia, inibitori Braf e anticorpi monoclonali anti Pd-1) rispetto alla più tradizionale chemioterapia. È la conclusione della più importante meta-analisi mondiale realizzata negli ultimi anni sulla terapia medica di questa forma neoplastica, pubblicata sulla rivista ufficiale della "Cochrane Collaboration": si tratta di una poderoso lavoro che ha incluso 122 trial clinici randomizzati (Rct), per un totale di oltre 28mila pazienti, e ulteriori 83 studi che hanno permesso di effettuare 21 differenti comparazioni terapeutiche. Erano circa 18 anni che nessuno specialista internazionale realizzava uno studio così complesso. Il lavoro, firmato da Vanna Chiarion Sileni (responsabile struttura di Oncologia del melanoma e dell'esofago, Irccs Istituto oncologico veneto [Iov-Irccs]), Carlo Riccardo Rossi (direttore dell'unità di Chirurgia oncologica, Iov-Irccs), Simone Mocellin (dirigente dell'unità di Chirurgia oncologica, Iov-Irccs) e Sandro Pasquali (chirurgo oncologo dell'Istituto nazionale dei tumori di Milano [Int]), aveva l'obiettivo di aggiornare i dati di uno studio della Cochrane pubblicato nel 2000, alla luce delle innovazioni terapeutiche rese possibili da nuove classi di farmaci resi disponibili nell'ultimo decennio. «Una meta-analisi come quella che abbiamo sviluppato» afferma Simone Mocellin «ha come obiettivo non solo quello di offrire agli specialisti nel melanoma una "summa" dell'enorme quantità di studi condotti sul trattamento del melanoma metastatico dagli anni '70 a oggi ma anche, e soprattutto, di confrontare i trattamenti fra di loro, in modo da fornire utili indicazioni su efficacia e tossicità relative di ogni trattamento rispetto agli altri». Nella meta-analisi gli autori hanno categorizzato le terapie in cinque diversi gruppi: 1) chemioterapia tradizionale (comprendenti terapie sia con agente singolo sia multifarmaco); 2) bio-chemioterapia (associazione di chemioterapia con alcune citochine prodotte dal sistema immunitario quali interleuchina-2 e interferone-alfa); 3) immunoterapia (basata sull'impiego di anticorpi monoclonali (Moab) che riattivano il sistema immunitario bloccando i "freni" noti come "checkpoint" immunologici.

Tra questi Moab i più rivelanti sono gli inibitori di due recettori: il Ctla4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen 4), potente inibitore dell'attivazione delle cellule T espresso dal tumore che favorisce l'autotolleranza, e il Pd1 (Programmed cell death protein), molecola presente sulla superficie cellulare dei linfociti T ad azione immunoregolatoria negativa che promuove l'evasione ('escape') immunitaria delle cellule tumorali; 4) terapie mirate a specifici bersagli molecolari mediante farmaci a piccola molecola impiegati in melanomi che presentano determinate mutazioni genetiche (come gli inibitori Braf [che bloccano l'attività tirosin-chinasica di tale enzima] e gli inibitori Mek [che impediscono a questa proteina di trasmettere il segnale di BRAF]), contrastando nel complesso l'attività di tali oncoproteine necessarie al tumore per svilupparsi; 5) altre terapie, tra cui i farmaci anti-angiogenici. Sono stati quindi incrociati i differenti approcci terapeutici, effettuando confronti in termini di efficacia (effetto sulla sopravvivenza dei pazienti) e tossicità (comparsa di effetti collaterali). Come accennato in apertura, i risultati dell'analisi indicano come esista una forte evidenza di maggiore efficacia dei diversi trattamenti innovativi rispetto alla classica chemioterapia.

Più precisamente, i risultati migliori in termini di efficacia sono stati ottenuti grazie all'immunoterapia (anticorpi anti-Pd1 da soli o in combinazione con anticorpi anti-Ctla4) e la terapia target (inibitori di Braf da soli o in combinazione con inibitori di Mek), che hanno oggi soppiantato sia la chemioterapia che la biochemioterapia nel trattamento del melanoma metastatico. Tuttavia si rilevano differenze tra queste terapie innovative: infatti, mentre l'efficacia risulta massima per la terapia target combinata, l'immunoterapia combinata espone a una maggiore tossicità, mentre l'immunoterapia anti-PdD1 offre la possibilità di una minore tossicità pur a parziale discapito dell'efficacia. «La varietà di risorse terapeutiche oggi disponibili» commenta Vanna Chiarion Sileni «obbliga gli specialisti a scegliere le migliori opportunità esistenti in una strategia di percorso terapeutico che permetta di sfruttarle al meglio - considerando sia gli effetti immediati e tardivi, sia l'integrazione con i trattamenti locali (chirurgia, radioterapia, elettrochemioterapia) - con l'obiettivo di cronicizzare la malattia. La partecipazione alla ricerca internazionale permette inoltre di considerare anche le terapie in arrivo e non soltanto quelle già disponibili. Come in tutte le sfide la strategia è il fulcro del risultato». Il futuro della ricerca in questo settore, secondo gli autori, dovrà focalizzarsi sugli effetti a più lungo termine dei nuovi agenti terapeutici (come gli inibitori dei checkpoint immunitari e le terapie target) in termini di sopravvivenza globale, sugli effetti delle combinazioni di tali agenti e sul potenziale impatto dei biomarcatori sulla gestione del melanoma metastatico. (A.Z.)

Cochrane Database Syst Rev, 2018 Feb 6;2:CD011123.
doi: 10.1002/14651858.CD011123.pub2.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29405038
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