Cancro prostatico avanzato, medicina oncologica di precisione con radioligando marcato con lutezio-177

L'oncologia di precisione vede i suoi più recenti sviluppi in una ricerca italiana, basata su un approccio innovativo fondata su radiofarmaci (o radioligandi) per uso sia diagnostico che terapeutico (la cosiddetta teragnostica), in grado di riconoscere selettivamente le cellule tumorali ed eliminarle, senza danneggiare le cellule sane. La prima terapia a base di radioligandi, a base di Lutezio (177Lu) vipivotide tetraxetan, in associazione a terapia di deprivazione androgenica (Adt, Androgen deprivation therapy), con o senza inibizione della via del recettore degli androgeni (Ar), per il trattamento di pazienti adulti con mCrpc progressivo e positivo all'antigene di membrana specifico della prostata (Psma, prostate-specific membrane antigen), la cui rimborsabilità in Italia è prevista per il 2024. Questi pazienti erano già stati trattati con inibitore della via dell'Ar e chemioterapia a base di taxani.

Si tratta di un'evoluzione della terapia radiorecettoriale medico-nucleare che nasce dalla ricerca di un fisico italiano, Stefano Buono, che nel 2002 ha fondato una start up - Advanced accelerator applications (Aaa) - oggi parte del Gruppo Novartis. Lo stabilimento di Ivrea è uno dei principali siti di ricerca e produzione dell'azienda in Italia e nel mondo, realtà all'avanguardia nella medicina nucleare e di precisione, che ha sviluppato le prime terapie con radiofarmaci a base di Lutezio 177 e che si pone quindi come pioniera di un nuovo ed efficace strumento terapeutico contro il cancro, tutt'ora la seconda causa di morte nel mondo. Questi argomenti sono stati approfonditi nel corso di un incontro a Milano.

«La terapia con radioligandi colpisce in maniera mirata le cellule tumorali grazie all'azione combinata di una molecola cosiddetta 'carrier' - un peptide - in grado di riconoscere e legarsi specificamente il ligando, ossia i recettori ad elevata affinità espressi sulle cellule neoplastiche, dove viene veicolato l'isotopo radioattivo capace di emettere radiazioni beta terapeutiche» afferma Marco Maccauro, responsabile della struttura semplice di Terapia medico-nucleare ed Endocrinologia dell'Istituto nazionale dei tumori (Int) di Milano. «La terapia ha quindi un grado di selettività superiore alle altre terapie sistemiche oncologiche. Inoltre, il profilo di sicurezza e la tollerabilità della terapia con radioligandi è elevata poiché il radiofarmaco si lega quasi esclusivamente alle cellule malate e le radiazioni hanno effetto su aree molto circoscritte». La scelta del radioisotopo permette quindi di modulare l'effetto che si intende raggiungere e di distruggere le cellule malate con estrema precisione. Agendo infatti su tumori localizzati in aree su cui altrimenti sarebbe difficile intervenire, si limitano gli effetti collaterali e i danni funzionali alle strutture circostanti. Tutto questo si traduce in un impatto positivo sulla qualità di vita del paziente, oltre che sulla sopravvivenza, come nel caso del tumore alla prostata. In particolare, l'interazione del farmaco con il Psma, determina l'internalizzazione del radionuclide nella cellula tumorale: l'emissione beta causa un danno al Dna nucleare portando ad apoptosi, mentre la radiazione gamma [vedi sotto] mantiene la possibilità - mediante sonda esterna - di localizzare la sede d'azione del radionuclide. «Al basale, per stabilire la candidabilità del paziente, si effettua l'imaging diagnostico mediante Pet (tomografia a emissione di positroni) con Gallio-68» spiega Maccauro. «Essendo il Lu-177 contemporaneamente beta e gamma emittente (con valore, rispettivamente, terapeutico e diagnostico alla Pet), alla fine del trattamento (il giorno 1) si può fare sia la scansione total-body che la Pet/Tc, e questo rappresenta un valore aggiunto». Scendendo in dettaglio, il patient journey prevede prima la diagnostica, con esami del sangue e dell'emocromo per prevenire rischi di piastrinopenia. L'infusione dura circa mezz'ora; si effettua una premedicazione con antiemetici e, siccome il farmaco ha una localizzazione elettiva nelle ghiandole salivari, queste vengono protette mettendo del ghiacchio e dando caramelle di glutamato, favorendo la salivazione ed evitando che il farmaco ristagni nella ghiandola. L'emivita del Lutezio-177 è di 72 ore e il paziente viene dimesso il giorno dopo. Dopo sei settimane il paziente torna a fare l'infusione e così via per sei cicli. Il follow-up è effettuato con gallio o con risonanza magnetica».

«L'aggiunta della terapia con radioligandi al miglior standard di cura ha migliorato in modo significativo la sopravvivenza globale e la sopravvivenza libera da progressione radiografica nei pazienti» spiega Marcello Tucci, direttore della struttura di Oncologia dell'Asl di Asti. «Più dell'80% dei pazienti con mCrc esprimono l'antigene di membrana specifico della prostata, bersaglio terapeutico di questa terapia. Pazienti che potranno beneficiare quindi di una nuova valida opzione di trattamento. I dati di efficacia sono stati raccolti grazie allo studio registrativo di fase 3 Vision, internazionale, prospettico, randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase 3, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza di Lutezio (177 Lu) vipivotide tetraxetan (7,4 GBq somministrati per infusione endovenosa ogni 6 settimane, per un massimo di 6 cicli) più il miglior standard di cura scelto dallo sperimentatore (Bsoc) nel braccio sperimentale, rispetto al Bsoc in monoterapia nel braccio di controllo. I pazienti con mCrpc e Psma-positivi alla scansione Pet che avevano ricevuto inibizione della via del recettore degli androgeni (Ar) e chemioterapia a base di taxani sono stati randomizzati in un rapporto 2:1 a favore del braccio sperimentale. Gli endpoint primari alternativi erano la sopravvivenza libera da progressione radiografica (rPfs) e la sopravvivenza globale (Os). Lo studio ha arruolato 831 pazienti. Si è ottenuta una riduzione del 38% del rischio di morte e una riduzione statisticamente significativa (60%) del rischio di progressione radiografica della malattia o di morte rispetto al solo Bsoc». Circa l'impatto sulla qualità di vita, i dati sono ancora limitati, ma quello noto sia sugli eventi scheletrici, sia sul dolore osseo, sia quello rilevato dai questionari, appare significativo. Il trattamento con radioligandi apre nuove prospettive in termini di cura per un tumore, quello alla prostata, tra i più diffusi in tutto il mondo, nonché primo per diffusione in Italia, dove rappresenta il 19,8% di tutti i tumori diagnosticati nell'uomo: le stime relative all'anno 2022 parlano di 40.500 nuovi casi l'anno a livello nazionale. «Nello studio Vision erano coinvolti pazienti che avevano ricevuto una prima linea di ormone e una seconda di chemioterapia, per cui l'approvazione Aifa sarà relativa a un uso in terza linea» precisa Maccauro. È possibile che in studi futuri si dimostri l'efficacia in seconda e in prima linea.

«L'approvazione in Ue della prima terapia con radioligandi mirata per il tumore alla prostata avanzato e metastatizzato rappresenta un traguardo significativo per i pazienti con tumore che fino ad oggi avevano un numero limitato di trattamenti in questo stadio di malattia» dichiara Maria Laura De Cristofaro, presidentessa Europa uomo Italia onlus. «La nostra associazione ha portato avanti a livello europeo un'indagine su 3.000 pazienti per valutare l'impatto sulla qualità di vita che ha confermato quanto sia fondamentale il dialogo medico-paziente e l'importanza della presa in carico del paziente da parte di un tumor board multidisciplinare che possa da subito valutare diverse opzioni terapeutiche durante le diverse fasi del patient journey». La terapia con radioligandi rappresenta anche un'evoluzione della medicina nucleare e il più innovativo modello di medicina personalizzata che combina diagnostica e terapia, ovvero la teragnostica. La medesima e peculiare capacità di mirare selettivamente lo specifico ligando espresso dalle cellule cancerose, viene usato anche nella diagnostica per immagini di precisione: ciò permette ai medici di individuare le cellule tumorali, scegliere le terapie personalizzate e monitorare i progressi della terapia. «L'utilizzo dei radioligandi in ambito diagnostico permette di migliorare la selezione del paziente e rendere così più efficace la terapia. La pipeline su cui siamo impegnati, prevede uno sviluppo delle due applicazioni diagnostica e terapeutica su differenti neoplasie. La costruzione di sempre nuove molecole-carrier in grado di agire su specifici target cellulari, assieme all'identificazione di ulteriori coppie di radioisotopi diagnostici e terapeutici, consentirà di ottenere farmaci capaci di migliorare diagnosi e terapia per i pazienti» sottolinea Elena Sirtori, direttrice medica Aaa. Ad oggi, oltre che al tumore alla prostata, la terapia con radioligandi a base di Lutezio è impiegata nel trattamento del tumore neuroendocrino nel tratto gastro-entero-pancreatico (Gepnet), indicazione per la quale Novartis ha ottenuto nel 2017 l'approvazione dell'Ema. Un banco di prova importante che ha permesso di dimostrare l'efficacia e la sostenibilità di questo trattamento all'avanguardia, oggi adottato in 33 Centri in Italia. Un successo che ha spianato la strada ai numerosi studi clinici che stanno investigando l'efficacia della terapia con radioligandi in diversi tipi di tumore, come quello mammario e polmonare.

A.Z.