Pianeta Farmaco

feb122021

Oncoematologia, prosegue lo sviluppo e l'estensione della terapia Car-T verso nuove indicazioni

I progressi in ambito oncoematologico nello sviluppo della terapia Car-T - tecnologia altamente personalizzata in cui i linfociti T del paziente vengono riprogrammati per colpire e debellare il cancro - prosegue rapidamente su molti fronti. È di questi giorni la notizia che - per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo (Mm) recidivato/refrattario (r/r) pluritrattati - la Commissione per i prodotti medicinali per uso umano (Chmp) dell'Agenzia europea dei medicinali (Ema) eseguirà una valutazione accelerata per l'autorizzazione all'immissione in commercio (Aic) della terapia con ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) a base di cellule T che esprimono un recettore chimerico per l'antigene diretto verso l'antigene di maturazione delle cellule B (Bcma).

La richiesta di Aic di cilta-cel, che dovrebbe essere presentata nella prima metà del 2021, è supportata dai risultati positivi dello studio di fase 1b/2 Cartitude-1, presentati al recente congresso dell'American society of hematology (Ash) 2020. Questa posizione dell'Ema fa seguito a quanto stabilito a dicembre 2020 dalla Food and drug administration (Fda), che ha previsto di valutare la concessione della Biologics license application (Bla) per cilta-cel con procedura agevolata "rolling submission". Il Cartitude-1 (Nct03548207) è uno studio multicentrico in aperto - tuttora in corso - che valuta la sicurezza e l'efficacia di cilta-cel in adulti con Mm r/r, il 99% dei quali era risultato refrattario alla precedente linea di trattamento; 88% alle tre classi: agente immunomodulante (Imid), inibitore del proteasoma (Pi) e anticorpo anti-Cd38. L'obiettivo primario del Cartitude-1 è stato quello di caratterizzare la sicurezza e confermare la dose di cilta-cel, indicata dal primo studio sull'uomo con cellule Car-T Lcar-B38m (Legend-2) e di valutare la risposta complessiva come endpoint primario di efficacia di cilta-cel.
Ulteriori progressi scientifici nel campo delle neoplasie ematologiche con questa tecnologia terapeutica saranno presentati durante il 3° European Car T-cell meeting (meeting europeo sulle terapie cellulari Car-T). Tra questi, in primis, i risultati aggiornati sulla sopravvivenza globale (Os) a quattro anni dello studio registrativo Zuma-1 con axicabtagene ciloleucel (axi-cel) in pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B r/r e le analisi aggiornate di efficacia, sicurezza e farmacologia per i risultati del follow-up a un anno dello studio Zuma-2, che valuta le cellule Cd3+ autologhe trasdotte anti-Cd19 (note in precedenza come Kte-X19) nel linfoma a cellule mantellari r/r. Più in dettaglio: 1) Zuma-1, tuttora in corso, è uno studio registrativo di fase 1/2 a singolo braccio, in aperto, che valuta la sicurezza e l'efficacia di axi-cel in pazienti adulti con linfomi non Hodgkin aggressivi refrattari. Zuma-2 è uno studio registrativo multinazionale, a braccio singolo, di fase 2, in aperto, che ha arruolato 74 pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari r/r che avevano precedentemente ricevuto chemioterapia contenente antraciclina o bendamustina, una terapia con anticorpi anti-Cd20 e un inibitore della tirosin chinasi di Bruton (Btki, quali ibrutinib o acalabrutinib). Le cellule Cd3+ autologhe trasdotte anti-CDd19 sono state prodotte per 71 pazienti, e sono state somministrate a 68 di questi. L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva (Orr) secondo la classificazione di Lugano (2014), definito come il tasso combinato di remissione completa (Cr) e risposte parziali, come valutato da un comitato di revisione radiologica indipendente (Irrc, Independent radiologic review committee). Si ricorda che nell'agosto 2018 axi-cel ha ricevuto l'Aic europea per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B (Dlbcl) r/r e con linfoma a grandi cellule B mediastinico primario (Pmbcl) dopo due o più linee di terapia sistemica.

Inoltre, la Commissione europea, nel dicembre 2020, ha concesso l'Aic condizionale per le cellule Cd3+ autologhe trasdotte anti-Cd19, la prima terapia Car-T approvata in Europa per pazienti adulti con linfoma a cellule mantellari r/r dopo due o più linee di terapia sistemica, incluso Btki. Tornando al meeting europeo, saranno esposti altri lavori riguardanti nuovi dati di gestione della sicurezza nel linfoma diffuso a grandi cellule B r/r (uso profilattico degli steroidi nello Zuma 1) e altri tipi di tumori ematologici: leucemia linfoblastica acuta r/r o linfoma non Hodgkin in pazienti pediatrici e in adolescenti (Zuma 4, di fase 1/2, con cellule Cd3+ autologhe trasdotte anti-Cd19); analisi primaria dello Zuma 5 (studio di fase 2 con axi-cel in pazienti con linfoma non Hodgkin indolente r/r; ritrattamento con axi-cel in pazienti con linfoma non-Hodgkin indolente R/R nello studio clinico Zuma-5; analisi intermedia di Zuma-12 (studio di fase 2 con axi-cel come terapia di prima linea in pazienti con linfoma a grandi cellule B (Lbcl) ad alto rischio; dati del Zuma-19 Tip (studio multicentrico in corso di fase 1/2 sull'uso di lenzilumab con axi-cel in pazienti con Lbcl r/r).
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