Pianeta Farmaco

dic62018

Linfoma diffuso a grandi cellule B, Ash: progressi nella terapia con farmaci anticorpo-coniugati e cellule Car-T

Nuovi dati clinicamente rilevanti relativi al trattamento del linfoma diffuso a grandi cellule B (Dlbcl) recidivante o refrattario (R/R) sono stati presentati a San Diego, durante il 60° Congresso annuale della Società americana di ematologia (American society of hematology, Ash). Tra questi, i risultati di più lungo termine dello studio di Fase Ib/II Go29365 (abstract N.1683) condotto con polatuzumab vedotin, farmaco anticorpo-coniugato (Adc) sperimentale anti-Cd79b, che - in associazione a rituximab più bendamustina (Br) - ha dimostrato una sopravvivenza complessiva (Os) mediana - endpoint esploratorio - di oltre un anno e nettamente superiore rispetto a Br (12,4 mesi contro 4,7 mesi; Hr = 0,42, Ic al 95% 0,24 -0,75), in soggetti con Dlbcl R/R non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Gli eventi avversi (Ea) sono risultati in linea con quelli riscontrati in precedenti studi sui farmaci oggetto di questa sperimentazione senza che siano stati osservati nuovi aspetti relativi alla sicurezza. Polatuzumab vedotin, studiato come trattamento per diversi sottotipi di linfoma non-Hodgkin, è l'unico Adc mirato a Cd79b, proteina altamente specifica espressa nella maggioranza delle neoplasie linfocitarie B. Legandosi a CD79b polatuzumab vedotin penetra nelle cellule e indirizza la chemioterapia (collegata all'anticorpo monoclonale) verso queste cellule B. Si ritiene che questo processo massimizzi l'eliminazione delle cellule tumorali minimizzando, nel contempo, gli effetti sulle cellule normali.

Nella fase II dello studio Go29365 sono stati arruolati 80 pazienti con Dblcl pretrattato e R/R, randomizzati a ricevere Br o Br in associazione a polatuzumab vedotin. I pazienti arruolati avevano ricevuto in media due precedenti trattamenti (da 1 a 7 nel braccio con polatuzumab vedotin e da 1 a 5 nel braccio solo Br). Il trattamento con polatuzumab vedotin in associazione a Br ha comportato una riduzione del 66% del rischio di progressione della malattia o di mortalità - misurato come sopravvivenza libera da progressione (Pfs) valutata dallo sperimentatore (Hr 0,34, Ic al 95% 0,2-0,57; p<0,0001) con il 40% dei pazienti che hanno raggiunto risposta completa (Cr) nel braccio con polatuzumab vedotin rispetto al 18% nel braccio con la sola Br (endpoint primario, come rilevato alla tomografia a emissione di positroni [Pet], con percentuali di Cr valutate da un comitato indipendente dei revisori; p = 0,026). Inoltre, i pazienti trattati con polatuzumab vedotin in associazione a Br hanno ottenuto percentuali superiori di Cr con Pfs e Os superiori rispetto alla sola terapia con Br in tutti i sottogruppi valutati. Erano compresi i pazienti con malattia classificata in base al profilo di espressione genica secondo i gruppi di cellule d'origine come germinal centre B-cell-like e activated B-cell-like, ovvero come espressioni che ricordano rispettivamente le cellule B del centro germinativo e le cellule B attivate, e che sono i sottotipi associati alle prognosi peggiori per il Dlbcl. In associazione a Br polatuzumab vedotin è stato riconosciuto come terapia fortemente innovativa (breakthrough therapy designation) e farmaco orfano dalla Food and drug administration (Fda) e come farmaco prioritario (priority medicines designation) e farmaco orfano dall'Agenzia europea del farmaco (Ema) per il trattamento di pazienti adulti con Dlbcl R/R non candidabili al trapianto di cellule staminali ematopoietiche. I risultati del trial Go29365, il primo e unico studio randomizzato a indicare un beneficio in termini di sopravvivenza per i pazienti non candidabili per trapianto di cellule staminali ematopoietiche, faranno parte del dossier della richiesta di approvazione che verrà inoltrata alle autorità regolatorie dei vari Paesi del mondo.

Di grande interesse anche i dati di efficacia e sicurezza dello studio registrativo Zuma-1 (abstract n.2967) condotto con axicabtagene ciloleucel (terapia Car-T) in pazienti adulti con Dlbcl e con linfoma primitivo del mediastino a grandi cellule B (Pmbcl) entrambi R/R. Con un follow-up minimo di due anni dopo una singola infusione di axicabtagene ciloleucel (follow-up mediano di 27,1 mesi), il 39% dei pazienti ha avuto una risposta continua. I risultati sono stati pubblicati contemporaneamente su "Lancet Oncology". A due anni, la miglior risposta obiettiva tramite valutazione dello sperimentatore (n = 101) ha dimostrato un tasso di risposta globale (Orr) dell'83%, con il 58% dei pazienti che ha ottenuto una Cr. Con un follow-up mediano di 27,1 mesi, il 39% dei pazienti ha mantenuto la risposta, incluso il 37% dei pazienti con Cr. Il 93% dei pazienti con risposta continua a 12 mesi ha mantenuto tale risposta a 24 mesi. La durata mediana della risposta è stata di 11,1 mesi; la durata mediana della Cr non è stata raggiunta. L'Os mediana non è stata raggiunta. «Con tumori aggressivi come il Dlbcl refrattario, l'obiettivo principale è quello di prolungare la vita dei pazienti mantenendo una qualità di vita il più alta possibile» ha dichiarato Paolo Corradini, direttore del dipartimento di Ematologia e Onco-ematologia pediatrica dell'Istituto nazionale dei tumori di Milano e presidente della Società italiana di ematologia (Sie). «I risultati dello studio Zuma-1 sono molto incoraggianti perché la durata delle Cr dei pazienti con un maggiore follow-up induce a pensare per la prima volta che alcuni pazienti possano essere guariti. Inoltre, non sono state segnalate tossicità tardive inaspettate». Dopo l'approvazione da parte dell'Fda nel 2017, axicabtagene ciloleucel nell'agosto 2018 ha ricevuto dalla Commissione europea l'autorizzazione all'immissione in commercio per il trattamento di pazienti adulti con Dlbcl e con Pmbcl, entrambi R/R, dopo due o più linee di terapia sistemica.
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