Pianeta Farmaco

dic62018

Leucemia mieloide cronica e mieloma multiplo, Ash: ricerca italiana all'avanguardia

Il trattamento con quizartinib aumenta in modo significativo la sopravvivenza complessiva (Os) dei pazienti con leucemia mieloide acuta (Lma) refrattaria/recidivante (R/R) con mutazioni di Flt3-Itd rispetto alla chemioterapia standard. È quanto emerso al 60° meeting annuale della Società americana di ematologia (Ash) di San Diego, dove sono state presentate le analisi finali sullo studio Quantum R. Quest'ultimo ha valutato in monoterapia quizartinib, farmaco per via orale che, rispetto alla chemioterapia di salvataggio, aumenta la sopravvivenza complessiva (Os) fino a 6 mesi dei pazienti affetti da Lma R/R con mutazioni di Flt3-Itd (mutazione pilota della Lma che si manifesta con elevato carico leucemico, presenta una prognosi sfavorevole e un significativo impatto sulla gestione della malattia). Le analisi di sensibilità prespecificata dell'Os e della sopravvivenza libera da eventi, così come le analisi di sottogruppi predefiniti dello studio Quantum R su quizartinib sono risultate coerenti con l'analisi primaria dell'Os. Anche l'analisi degli endpoint-chiave esplorativi, quali la remissione completa composita (Crc), la durata della Crc e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (Hsct), è risultata concordante e supporta il beneficio sulla Os primaria dimostrato nello studio Quantum R. «Queste nuove analisi supportano ulteriormente il valore del targeting della mutazione pilota Flt33-Itd con un potente inibitore Flt3 altamente selettivo, quale è il quizartinib, che contribuisce a ridurre il carico leucemico e potenzialmente consente ai pazienti di vivere più a lungo rispetto alla terapia basata sulla chemioterapia di salvataggio» ha affermato Jorge E. Cortes, ricercatore e vicepresidente del dipartimento di Leucemia presso l'University of Texas MD Anderson Cancer Center. Il profilo di sicurezza osservato nello studio Quantum R appare concordante con quello osservato a dosi simili nel programma di sviluppo clinico del quizartinib, attualmente in fase III di sperimentazione sia per la Lma R/R con mutazioni Flt3-Itd (studio Quantum R) in Usa e Ue, sia per la Lma di nuova diagnosi con mutazioni Flt3-Itd (studio Quantum First) in Usa, Ue e Giappone. Il farmaco ha ottenuto dalla Food and drug administration (Fda) la priority review e la designazione di "breakthrough therapy" per il trattamento dei pazienti adulti affetti da Lma R/R con mutazioni Flt3-Itd e la designazione "fast track" per il trattamento della Lma R/R. Dall'Agenzia europea dei medicinali (Ema), ha ottenuto la valutazione accelerata per il trattamento dei pazienti adulti affetti da Lma R/R con mutazioni Flt3-Itd. Infine, ha avuto la denominazione di farmaco orfano dalla stessa Fda e dalla Commissione europea (Ce) per il trattamento della Lma.

Un avanzamento clinico nella gestione della leucemia mieloide cronica (Lmc) viene da un lavoro internazionale coordinato dall'Italia, finanziato dall'Associazione italiana per la ricerca sul cancro (Airc) e dalla Regione Lombardia, e guidato da Carlo Gambacorti-Passerini, docente di Ematologia all'università degli studi di Milano-Bicocca e direttore del reparto di Ematologia dell'ospedale San Gerardo di Monza. Lo studio è stato condotto con imatinib, inibitore delle tirosin chinasi associate con la proteina Bcr/Abl - causa della Lmc - che ha cambiato profondamente la prognosi della neoplasia tanto che ora un paziente può avere un'aspettativa di vita normale. «In molti casi» ha riferito Gambacorti-Passerini «si arriva dopo alcuni anni di trattamento in una situazione in cui non c'è più nessun segno rilevabile della presenza della leucemia e non è semplice capire se il paziente vada trattato ulteriormente». Il centro guidato dallo specialista e altri 14 distribuiti nella Penisola, in altri Paesi d'Europa e nel resto del mondo, hanno coinvolto 112 persone con Lmc: pazienti senza segni rilevabili di malattia da almeno 18 mesi, che avevano interrotto la terapia e sono stati in seguito strettamente monitorati. I risultati finali dello studio Isav (Imatinib stop and validation), ottenuti dopo quasi 7 anni dall'avvio, indicano che «circa il 50% dei pazienti non ha dovuto riprendere la terapia con imatinib mentre nell'altra metà dei casi i pazienti hanno mostrato un risveglio della malattia e pertanto hanno dovuto riprendere la terapia. Tutti i pazienti recidivati hanno comunque riottenuto una remissione della leucemia con la ripresa del trattamento e in nessun caso si è sviluppata resistenza al farmaco». Secondo Gambacorti-Passerini «è importante notare che, mentre la maggior parte di questi pazienti ha sviluppato recidiva entro 7-8 mesi dall'interruzione della terapia, in alcuni casi ciò è avvenuto dopo anni». Da un punto di vista pratico, conclude l'ematologo «è molto rilevante sapere che alcuni pazienti affetti da Lmc possono in effetti sospendere la terapia e che la loro percentuale è pari a circa il 20-25% del totale. Rimane altrettanto importante ricordare che la presenza di cellule leucemiche deve essere monitorata in ogni caso per diversi anni dopo la sospensione del trattamento».

Ancora la ricerca italiana sugli scudi al Congresso Ash, in questo caso per un'innovativa strategia prognostica relativa al mieloma multiplo (Mm). Scienziati dell'Irccs ospedale San Raffaele di Milano hanno infatti scoperto, per ora su modello animale, che alcuni batteri del microbiota intestinale - in particolare appartenenti alla specie Prevotella heparinolytica, presente anche nell'uomo - interagendo con il sistema immunitario sembrano favorire la moltiplicazione di linfociti infiammatori coinvolti nella progressione della malattia. Pubblicato su "Nature Communications", lo studio - sostenuto dall'Airc e svolto dal team di Matteo Bellone, direttore dell'Unità di Immunologia cellulare dall'Istituto del gruppo ospedaliero San Donato - è «fra i primi a tracciare una linea di influenza diretta tra il microbiota intestinale e una forma di cancro che ha sede in un altro organo». Gli autori, inoltre, hanno individuato nell'interleuchina-17 (Il-17) un marcatore che potrebbe predire l'aggressività del Mm nei pazienti ancora asintomatici, suggerendo l'efficacia di alcuni farmaci antinfiammatori già in commercio nel rallentarne la progressione. «Pur trattandosi di risultati sperimentali» commenta Bellone «offrono nuove speranze non solo di poter presto riconoscere i pazienti a maggiore rischio di sviluppare Mm, ma anche di poter agire in anticipo, riuscendo a contenere la malattia». La malattia vera e propria, ricordano infatti i ricercatori, è preceduta da una fase indolente e asintomatica, in cui alcune plasmacellule hanno già acquisito caratteristiche tumorali e producono una proteina che può essere rilevata nel sangue e nelle urine pur in assenza di altre manifestazioni patologiche (dolori e fratture ossee, debolezza, etc.). Gli scienziati, valutando il possibile ruolo della flora batterica intestinale come 'trigger' della fase latente, hanno verificato che la Prevotella heparinolytica favorisce la moltiplicazione di alcuni linfociti infiammatori coinvolti nella progressione del cancro i quali, attivati nell'intestino, migrano nel midollo osseo dove alimentano la proliferazione delle plasmacellule tumorali e favoriscono il passaggio della malattia dalla fase asintomatica a quella conclamata attraverso il rilascio di Il-17. «Visto il ruolo-chiave svolto nella progressione della malattia e alla luce di dati da noi ottenuti in un piccolo numero di pazienti» ha affermato Arianna Brevi, prima autrice del lavoro insieme ad Arianna Calcinotto, «Il-17 potrebbe diventare uno strumento predittivo», ovvero «misurare la quantità di questa molecola nel midollo di pazienti asintomatici potrebbe costituire il primo marcatore di rischio, in grado di indicare i soggetti in cui il Mm è in procinto di manifestarsi». Per testare l'ipotesi gli studiosi hanno bloccato Il-17 e altre molecole infiammatorie coinvolte nella progressione del tumore nel midollo usando farmaci antinfiammatori già in commercio e hanno modificato a monte la flora batterica dei modelli murini tramite antibiotici e il trapianto di specie batteriche ad azione antinfiammatoria. L'esito In entrambi i casi è stato positivo, con il rallentamento del passaggio della malattia dalla fase asintomatica a quella conclamata.
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