Pianeta Farmaco

nov22022

Farmacoresistenza tumorale, scoperto uno dei meccanismi chiave nel tumore al seno

Uno studio dell'Istituto Europeo di Oncologia ha messo a fuoco una delle principali cause della perdita di efficacia nel tempo di molecole inizialmente attive contro il tumore nelle pazienti con cancro del seno ER -Positivo (con ricettori che rispondono agli estrogeni). Il "colpevole" è l'alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA, quel processo fondamentale che protegge il genoma dalle mutazioni o dai danni esterni: se questo guardiano naturale smette di funzionare, la cellula diventa vulnerabile a qualsiasi attacco.

"La terapia endocrina (ET), basata cioè sull'assunzione di una specifica categoria di ormoni - spiega Antonio Marra oncologo IEO presso la Divisione Sviluppo Nuovi farmaci e Terapie Innovative (diretta da Giuseppe Curigliano) e oggi in forza al Memorial Sloan Kettering di New York (US) - rappresenta il più efficace e diffuso approccio terapeutico nel trattamento dei tumori del seno (ER)-positivo: migliora il controllo sulla progressione di malattia e, in alcuni casi in fase iniziale, riduce anche il rischio di recidiva, aumentando sensibilmente la sopravvivenza".

Esiste tuttavia una criticità: la possibilità che un'alta percentuale di pazienti, pari all'incirca al 40%, possa sviluppare nel tempo una resistenza alla terapia endocrina, che gradatamente smette di funzionare, dando il via alla diffusione metastatica della malattia.
Lo studio, presentato all'ultimo Congresso dell' European Society of Medical Oncology (Esmo), è risultato vincitore della José Baselga Fellowship for Clinical Scientist.
"Abbiamo capito - continua il ricercatore - che l'instabilità genetica e l'alterazione dei meccanismi di riparazione del DNA giocano un ruolo importante nello sviluppo della farmacoresistenza e dunque nella progressione di malattia. Abbiamo scoperto che queste caratteristiche si ritrovano in misura maggiore in tumori ER-positivi sottoposti a terapia endocrina, in particolare se trattati con alcune classi di farmaci (regolatori selettivi per gli estrogeni (SERDs), inibitori dell'aromatasi e/o inibitori di CDK 4/6), rispetto a quelli non ancora trattati. Inoltre, abbiamo osservato che l'instabilità genetica può riguardare anche alcuni tumori con mutazione BRCA2, che possono anch'essi risultare resistenti alla terapia endocrina con inibitori CDK 4/6 Partendo da queste evidenze, stiamo approfondendo quanto predisposizione genetica e microambiente tumorale giochino un ruolo nel creare questa vulnerabilità cellulare e nel frattempo miriamo a identificare nuovi trattamenti farmacologici che sfruttino queste vulnerabilità come target terapeutici. I risultati di questo studio ci forniranno le basi per implementare nuovi trattamenti per pazienti con tumore mammario resistente alla terapia endocrina, un gruppo fino a ieri orfano di terapie innovative".

"Il valore aggiunto di questo studio - commenta Curigliano- è quello di avere messo in luce la possibilità che alcuni specifici difetti genetici possano impattare sulla resistenza terapeutica a un trattamento con terapia endocrina, aprendo da un lato la via al potenziale sviluppo di nuove terapie mirate a questi target, anche nel caso di pazienti con malattia metastatica ER-positiva, e dall'altro allo studio di soluzioni per contrastare l'evoluzione della resistenza farmacologica".
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