Pianeta Farmaco

dic52018

Artrite reumatoide, in classe A inibitore delle Janus chinasi a rapida azione e formulato per os

Agiscono bloccando in modo selettivo l'azione di alcuni enzimi della famiglia "Janus chinasi", coinvolti nell'attivazione dei processi infiammatori, così da ottenere un rapido miglioramento di segni e sintomi già alla seconda settimana di trattamento di varie malattie autoimmuni, come l'artrite reumatoide (Ar). Sono gli inibitori Jak (Janus activating kinases), o Jaki, di cui si è parlato di recente in un incontro a Milano. «L'innovazione terapeutica consiste nel fatto che tali inibitori sono in grado di bloccare contemporaneamente numerose citochine rispetto ai farmaci biologici costituiti da anticorpi monoclonali che inibiscono una citochina alla volta» afferma Roberto Caporali, docente di Reumatologia all'Università di Pavia e responsabile della "Early arthritis clinic" della Fondazione Irccs Policlinico San Matteo di Pavia.

«Le Janus chinasi sono enzimi situati all'interno delle cellule, essenziali per lo scambio di informazioni tra l'esterno e l'interno della cellula stessa; internamente alla cellula, permettono il trasferimento di informazioni indotte da una molecola esterna che stimola il proprio recettore, situato sulla superficie esterna della cellula» prosegue Caporali. «Si tratta di quattro diverse molecole che, a coppie, sono in contatto con la parte del recettore che si trova all'interno della cellula e che attivano a loro volta altre proteine (Stat) in grado di entrare nel nucleo e rendere il segnale attivo. Nel caso dell'infiammazione, queste molecole esterne (citochine) attaccano la cellula e si legano al proprio recettore, il quale scarica l'informazione attraverso l'attivazione delle Janus chinasi che attivano il sistema Stat che a sua volta fornisce le informazioni al nucleo della cellula per produrre molecole che inducono e perpetuano l'infiammazione». Gli inibitori Jak «sono in grado di legarsi alle Janus chinasi e, tramite questo legame, impediscono che esse si attivino e che trasmettano segnali dall'esterno della cellula all'interno di essa» prosegue Caporali. «La particolarità è che ne esistono 4 tipologie (Jak1, Jak2, Jak3 E Tyk2) collegate al recettore in coppia e che le coppie possono essere diverse».

Il capostipite internazionale di questa nuova classe di farmaci, tofacitinib, è stato recentemente approvato dall'Agenzia italiana del farmaco (Aifa) in regime di rimborsabilità per il trattamento dell'Ar in fase attiva da moderata a severa in associazione con metotrexato (Mtx) in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono intolleranti a uno o più farmaci modificanti la malattia. Tofacitinib può anche essere somministrato in monoterapia in caso di intolleranza a Mtx o quando quest'ultimo non è appropriato. Questo farmaco, riprende Caporali, «è dedicato prevalentemente all'inibizione di Jak 1 e Jak 3. Tra le sue caratteristiche vantaggiose, si possono citare la rapidità di azione e la capacità di controllare sintomi particolarmente fastidiosi, tra cui l'astenia e il dolore articolare». Nelle linee guide Eular gli inibitori Jak si posizionano allo stesso livello dei farmaci biologici, ovvero trovano indicazione in prima battuta quando fallisce la terapia con i farmaci sintetici, in particolare Mtx, o al fallimento della terapia biologica se sono presenti fattori prognostici negativi.

In Italia la prevalenza dell'Ar è stimata dello 0,48% nella popolazione di età superiore ai 18 anni, equivalente a circa 240mila casi mentre l'incidenza aumenta con l'avanzare dell'età. Come noto, la malattia tende a evolvere verso un danno alle articolazioni, portando a una progressiva disabilità con conseguenze sulla vita quotidiana. Anche per questi motivi la disponibilità di una nuova arma terapeutica, in formulazione orale e che si è dimostrata ben tollerata, è stata accolta con molto favore sia dai pazienti sia dai medici. «Sappiamo bene che al momento una terapia che consente una guarigione vera e propria non c'è. Possiamo parlare di remissione, ma la malattia può sempre ripresentarsi e il farmaco potrebbe dare effetti indesiderati. I nostri bisogni terapeutici insoddisfatti più urgenti sono proprio l'ingresso di nuovi farmaci che possano essere somministrati a tutti i pazienti in tempi molto precoci rispetto all'esordio della malattia» afferma Silvia Tonolo, presidente Anmar (Associazione Nazionale Malati Reumatici). «I farmaci orali, oltre ad agire rapidamente sul dolore, aspetto fondamentale per noi pazienti al fine di gestire la patologia nell'ambito della quotidianità, favoriscono sicuramente l'aderenza terapeutica; il fatto di poterli portare con sé al lavoro o in viaggio, di non usare aghi che impauriscono o creano disagi, rappresenta un beneficio che influisce positivamente sulla nostra qualità di vita» aggiunge Tonolo.

«Avere a disposizione un farmaco in più è estremamente utile, in quanto almeno il 50% dei pazienti trattati con Mtx deve sospendere il trattamento per inefficacia o per eventi avversi. Inoltre, tofacitinib è più facile da assumere, mentre i biologici necessitano della via sottocutanea o endovenosa» aggiunge Caporali. Nell'incontro di Milano è stato soprattutto sottolineato che è possibile cambiare il decorso dell'Ar e prevenire - o quantomeno ritardare - l'evoluzione verso l'invalidità. «Tutte le opzioni terapeutiche che abbiamo a disposizione oggi (inclusi gli inibitori Jak) rappresentano un vantaggio, per noi medici e soprattutto per i pazienti, solamente se utilizzati nell'ambito di una strategia di diagnosi e trattamento precoce. Prima si inizia e maggiori sono le probabilità di ottenere risposte complete e, quindi, di avere un paziente che sta bene nel lungo periodo e senza progressione della malattia» conclude Caporali. La "finestra di opportunità" per iniziare il trattamento dall'insorgenza di malattia è tra 6 e 12 mesi; dopo si può evitare un'ulteriore progressione ma il danno avvenuto non è recuperabile, afferma Caporali, secondo il quale il ritardo della diagnosi (in Italia, in media occorrono due anni per effettuarla) è imputabile in parte ai reumatologi ospedalieri per via delle liste d'attesa, in parte ai medici di medicina generale che non sempre rispettano i criteri per l'invio allo specialista, in parte ai pazienti che non di rado sottovalutano i sintomi.
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