Diabetologia

set32018

Pioglitazone in prevenzione CV secondaria non aumenta il rischio di scompenso cardiaco de novo

Una recente sottoanalisi dello studio IRIS ha valutato la sicurezza in prevenzione cardiovascolare secondaria del pioglitazone in termini di rischio di insorgenza de novo di scompenso cardiaco in pazienti non diabetici. Abbiamo chiesto un commento a Gianluca Perseghin, del Dipartimento di Medicina e Chirurgia dell'Università degli Studi di Milano Bicocca e del Dipartimento Clinico di Medicina e riabilitazione del Policlinico di Monza e Membro del Consiglio Direttivo della Società Italiana di Diabetologia (SID).

Prof. Perseghin, qual era lo scopo di questo studio e quali metodi hanno usato i ricercatori?
Lo scopo di questo studio è stato quello di verificare il rischio di scompenso cardiaco in pazienti non diabetici trattati con pioglitazone dopo aver avuto un ictus ischemico o un episodio di TIA. Si tratta quindi di una sotto-analisi del famoso studio IRIS pubblicato sul NEJM nel 2016, generata sulla base della conoscenza ormai robusta che pioglitazone sia controindicato in pazienti con scompenso cardiaco (studio ProActive, Lancet 2005). Tale controindicazione naturalmente fa riferimento a pazienti che hanno uno scompenso cardiaco al momento in cui si ipotizza la possibilità di utilizzare il farmaco. In questa sotto-analisi si è indagato un endpoint pre-specificato dello studio IRIS volto a rivalutare il rischio di scompenso in persone reclutate che non presentavano scompenso cardiaco nel momento in cui si ipotizzava l'introduzione della terapia: quindi una valutazione importante perché si cala in quanto oggi siamo abituati a fare nella pratica clinica quotidiana cioè utilizzare il pioglitazone in persone senza scompenso cardiaco. Lo studio originale IRIS è stato uno studio internazionale, multicentrico in doppio cieco controllato con placebo, relativo all'efficacia di pioglitazone (titolato da 15 mg fino a 45 mg die) nella prevenzione cardiovascolare rispetto a placebo. Nell'IRIS la strategia di titolazione per pioglitazone rispetto agli studi di fase 2-3 degli scorsi anni è stata modificata e resa meno aggressiva, nel senso che esisteva la possibilità da protocollo di contattare per telefono i pazienti ogni 4 mesi circa e sulla base di quanto riferivano, se esisteva il dubbio che ci potessero essere segni di scompenso cardiaco, ci si poteva fermare al dosaggio raggiunto o addirittura ridurlo (quindi una titolazione quasi da 'real world' più che da clinical trial randomizzato. In questo studio l'end-point primario era costituito da stroke o IMA in individui di età > 40 anni con un recente ictus ischemico o TIA (da 6 mesi) e insulinoresistenza (HOMA >3.0), ma senza diabete. Sulla base della conoscenza del rischio di scompenso cardiaco con pioglitazone i pazienti erano stati reclutati escludendo coloro con edemi periferici moderati/severi o in classe NYA III o superiore di scompenso cardiaco all'inizio dello studio e, a partire dal 2008, qualsiasi paziente con storia pregressa di scompenso cardiaco. Il follow-up si è concluso dopo 5 anni di osservazione. Lo scompenso cardiaco (con o senza ospedalizzazione) era un outcome di sicurezza pre-specificato e l'ospedalizzazione per scompenso della durata > 24 ore è stato incluso in un outcome secondario costituito da stroke, IMA o ospedalizzazione per scompenso cardiaco come misura di un effetto cardiovascolare netto. Occorre sottolineare che nei soggetti reclutati è stata esclusa in maniera molto attenta la possibilità che ci potessero essere segni di scompenso cardiaco al basale grazie al fatto che - a ogni contatto telefonico (a cadenza di 4 mesi) - ai pazienti veniva chiesto se fossero comparsi edemi periferici, dispnea, incremento di peso eccessivo, una qualsivoglia forma di diagnosi di scompenso cardiaco e notizie su eventuali ospedalizzazioni a cui seguiva, nel caso, la visita con investigatore locale che in presenza di episodi sospetti sottoponeva il caso al giudizio di un comitato di esperti cardiologi esterno. I criteri che gli investigatori (in cieco rispetto al trattamento) dovevano tenere in considerazione erano almeno 2 dei seguenti 3: dispnea in assenza di cause non cardiache, segni di scompenso cardiaco franco, miglioramento dei sintomi dopo aver intrapreso o incrementato terapia diuretica. Se la diagnosi di scompenso veniva raggiunta il paziente usciva dallo studio, in caso contrario poteva ridurre il dosaggio del trattamento.

Quali sono i risultati più significativi che sono stati raggiunti?
Lo studio si focalizza sui 3851 pazienti senza storia pregressa di scompenso cardiaco al basale (si trattava di 25 pazienti noti al basale, esclusi). Sono stati osservati 187 eventi in 151 pazienti allocati a pioglitazone e 180 eventi in 144 pazienti allocati a placebo con un rischio nei 5-anni NON differente tra i trattamenti (2.9% vs. 2.3%, p=0.36). Dunque, nei pazienti che al basale non avevano segni o sintomi sospetti di scompenso cardiaco, sia che fossero allocati a pioglitazone o a placebo (quindi un vero e proprio endpoint di sicurezza) non ha documentato un eccesso di rischio di sviluppo di scompenso cardiaco nei primi. L'altro risultato interessante è la conferma clinica relativa dei fattori di rischio per sviluppare lo scompenso in questa popolazione. Indipendentemente dal trattamento, i fattori di rischio per scompenso sono stati: età, fibrillazione atriale, storia di ipertensione arteriosa pregressa, obesità, edemi declivi al basale, elevata PCR. Il trattamento con pioglitazone non è risultato essere una variabile coinvolta in modo indipendente utilizzando diversi aggiustamenti statistici. L'outcome composito pre-specificato di effetto cardiovascolare netto (stroke, IMA o scompenso cardiaco con ospedalizzazione a 5-anni è stato riscontrato nel 12.0% nel gruppo in pioglitazone e nel 15.6% nel gruppo in placebo (p=0.004; HR, 0.78; 95% CI, 0.65-0.93; p=0.007): quindi una differenza significativa in maniera importante, con una riduzione del rischio di circa 22% dei pazienti allocati a Pioglitazone rispetto a quelli allocati a placebo

Quali conclusioni traggono gli autori del lavoro? Sono rilevanti sotto il profilo clinico, secondo lei?
Sicuramente rilevanti. Alla fine, l'ipotesi che guidava gli autori e che li ha portati a disegnare questi endpoint secondari è stata confermata. Ovvero se nella nostra pratica clinica quotidiana selezioniamo pazienti che risultano essere a basso rischio di scompenso cardiaco e che non presentano al basale scompenso cardiaco il rischio che possano de novo sviluppare lo scompenso cardiaco è non differente rispetto a quello che possiamo immaginare di introdurre quando usiamo un placebo. Questo è l'aspetto fondamentale. Dal punto di vista clinico ciò è importante perché ci rassicura sull'utilizzo della terapia con pioglitazone nei pazienti che al basale non presentano lo scompenso cardiaco. Questa differenza rispetto ai risultati del PROActive si spiega ovviamente con il fatto che sono stati esclusi i pazienti con scompenso noto al basale, ma rimane da capire come mai non si sia osservato questo effetto deleterio in pazienti senza scompenso al basale. È possibile che le cause possano essere che questi individui fossero prediabetici e non diabetici, che il peso dello scompenso era stato maggiore in coloro con IMA, e che il pioglitazone ha determinato una frequenza di IMA più bassa riducendo primariamente il rischio di scompenso, ma anche con il fatto che la titolazione del farmaco è stata cauta e non necessariamente fino ai 45 mg die.

A suo avviso, questo studio - svolto in soggetti insulinoresistenti ma non diabetici - può modificare il ruolo riservato al pioglitazone nelle linee guida italiane e internazionali sul trattamento del paziente diabetico?

Sono stati appena rilasciati gli standard di cura nazionali AMD SID per il diabete 2018 e devo dire che queste linee guida non hanno fatto altro che riportare ed enfatizzare l'importanza di uno strumento come il pioglitazone nella prevenzione delle malattie cardiovascolari delle persone con diabete. Le nuove linee guida hanno modificato l'algoritmo terapeutico del diabete di tipo 2 presente in quelle precedenti del 2016 che prevedeva, nel momento in cui il paziente andava incontro a un fallimento della terapia con sola metformina, la possibilità a seconda delle caratteristiche del paziente, di poter scegliere una qualsiasi delle 7 classi di farmaci a disposizione da associare alla metformina. I nuovi standard di cura 2018 hanno radicalmente cambiato quest'ottica e hanno imposto una nuova modalità di ragionare al diabetologo che deve, in caso in cui il paziente diabetico abbia una storia pregressa di malattia cardiovascolare, focalizzare l'attenzione proprio sulla prevenzione cardiovascolare e l'algoritmo impone, là dove non siano controindicati, l'utilizzo di pioglitazone, SGLT2-i e GLP1-RA long acting come farmaci con i quali perseguire questo scopo. I risultati di questo studio quindi confermano e rinforzano il messaggio del beneficio cardiovascolare netto del pioglitazone in pazienti con queste caratteristiche (nello specifico dopo evento cerebrovascolare). In aggiunta, quando si escluda questa terapia in pazienti con scompenso cardiaco noto al basale, il rischio di nuovo scompenso cardiaco è ridotto.

Circulation, 2018 Jun 22. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034763. [Epub ahead of print]https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29934374


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