Sono per caso entrato in questa sezione del Forum e, purtroppo, caro Sellitti, sebbene siamo nel 2018, la risposta rimane a mio parere piuttosto limitata, e provo a circostanziarla. La prima considerazione da fare è sul metabolismo. All’università insegnano ancora un metabolismo a compartimenti stagni con vie metaboliche specializzate per un certo lavoro. La realtà è ben diversa. Il metabolismo è un sistema integrato che controlla in modo unitario e globale l’omeostasi fisiologica dell’individuo. Se sintetizziamo al massimo la sua organizzazione possiamo immaginare un livello genomico (i geni e le loro interazioni), un livello proteomico (le proteine e le loro interazioni), un livello metabolomico (i metaboliti e le loro interazioni). Questi livelli interagiscono anche tra di loro e rispondono tutti insieme a perturbazioni interne ed esterne. Una perturbazione induce l’accensione e lo spegnimento contemporaneo di centinaia di geni, non uno solo. Abbiamo quindi un unicum rappresentato con una rete metabolica o interattoma (matematicamente è un grafo) con decine di migliaia di nodi (geni/proteine/metaboliti) connessi tra loro attraverso una o più relazioni (interazioni fisiche e/o funzionali) che in totale per le sole proteine assommano a oltre 25 milioni. Ci sono anche importanti nodi coordinatori (nodi HUB), ciascuno dei quali è coinvolto in decine di possibili interazioni con la funzione di deviare flussi e determinare nuovi indirizzi metabolici particolarmente in seguito a perturbazioni. Questa rete controlla in modo globale l’omeostasi fisiologica dell’individuo e, quando funziona perfettamente, ci fa dire: ah, oggi come mi sento bene! Solo molto recentemente è stato proposto un modello realistico della progressione del cancro a partire dalla prima cellula cancerosa. È un modello di evoluzione non lineare (a cespuglio) a partire da una o poche mutazioni iniziali (seed cells). Questo impone, se si vuole capire cos’è il cancro, uno studio nel tempo dell’evoluzione dei singoli fenotipi cancerosi che originano dalla cellula seme, dove ogni singolo fenotipo ha caratteristiche genomiche proprie, gestite da uno specifico set di geni e mostra risposte ai farmaci spesso diverse. Nei pazienti anziani la divergenza evolutiva è sicuramente molto precoce e va datata a decine di anni prima della presenza dei segni clinici, inoltre, le cause della divergenza, più che a mutazioni, dovrebbero essere ricercate in altri fattori, es. modifiche epigenetiche o a particolari caratteristiche micro-ambientali. Questi fattori potrebbero anche non avere nessuna relazione con le mutazioni iniziali perché alcune linee divergenti danno origine a metastasi fenotipicamente molto diverse tra loro (cioè, tra le linee divergenti). Gli studi odierni sul cancro sono volti a comprendere le vie molecolari (pathways) coinvolte nei vari tipi di cancro ma viene fatto ancora in un modo circoscritto che non evidenzia molto le relazioni con tutto il resto. Se la via molecolare è importante, un farmaco che la blocca può essere utile, ma i fatti dicono che questo non è generalizzabile perché anche lo stesso tipo di cancro evolvendo in tanti tipi cellulari (il cespuglio) può dare risposte farmacologiche anche molto diverse. Da questo punto di vista, la complessità delle interazioni che governa i vari fenotipi richiede una conoscenza molto profonda di come esse, e quali di esse, controllino i flussi informazionali e metabolici della rete. In questi casi è essenziale conoscere come si integrano i vari livelli di cui è costituita la rete di un fenotipo cellulare. Purtroppo, l’attuale campionatura dei geni da tessuti cancerosi è quasi sempre fatta senza tener conto di questo modello evolutivo. Come conseguenza le analisi omiche (i dati omici sperimentali prevedono analisi esclusivamente computazionali con statistiche diverse da quelle usuali) rappresentano popolazioni genomicamente eterogenee e le reti di interazione che le descrivono potrebbero contenere anche importanti connessioni metaboliche di un fenotipo poco rappresentato. In tal caso, questi nodi possono apparire come un contaminante statisticamente poco rappresentativo nell’ambito del risultato globale in una misura che oggi non possiamo ancora né quantizzare, né apprezzare, per cui spesso sono scartati. Anche lo sviluppo della “Foodomics” è recentissimo. Questo è il principale motivo per cui oggi si può rispondere solo con qualche idea in più, ma discutere di aspetti come l’alimentazione sul cancro, senza conoscere cosa avviene a livello microscopico molecolare (la rete) e su quali fenotipi, è estremamente complesso e possiamo dire tutto e il contrario di tutto. Non esistono ancora gli elementi che ci permettono di collegare con certezza le relazioni di un agente perturbante macroscopico (es., farmaco, alimento, ecc.) con la risposta a livello microscopico della rete. Inoltre, anche le conoscenze dell’impatto del cibo sul microbioma intestinale umano sono ancora molto limitate sempre per la mancanza di un modello che ne descriva gli effetti metabolici che ne derivano. Ovviamente oggi è sempre possibile individuare (per caso o anche su base osservazionale) qualche alimento che abbia un effetto apparentemente favorevole o negativo su un ammalato di cancro, ma empiricamente e non sapremo mai su quale base scientifica. Per chiudere lancio nel contesto una semplice osservazione che fa riflettere. Gli esseri umani sono da sempre adattati ad un ciclo circadiano di 24 ore, con una sequenza definita di funzioni fisiologiche (dormire, mangiare, sveglia, pressione sanguigna, ecc.). Sappiamo che alterazioni del ciclo circadiano (piloti di jet, medici, ecc.) possono generare alterazioni omeostatiche funzionali i cui effetti clinici sono abbastanza noti in medicina, ma essi riflettono comunque alterazioni genomiche e quindi della rete. Pensate che perturbazioni del ciclo circadiano possano dare origine a variazioni che a loro volta possano guidare alcune cellule (seed cells) verso il cancro ? Non ho la risposta che spero si renderà disponibile in un prossimo futuro. Vi prego di scusare l’estrema sintesi che potrebbe dar luogo a generalizzazioni non volute. Un saluto.