Diabetologia

ott232018

Studio Harmony con albiglutide, nuova conferma degli effetti cardioprotettivi degli agonisti del GLP-1

Una nuova ricerca svolta in 610 siti in 28 paesi - denominata "Harmony-Outcomes"- è stata presentata alla recente riunione annuale dell'Associazione Europea per lo Studio del Diabete (Easd) e pubblicata su "The Lancet". Lo studio ha valutato gli effetti del trattamento con albiglutide (agonista del recettore del GLP-1 a lunga durata d'azione) nelle persone con diabete di tipo 2 e preesistente malattia cardiovascolare (CV) rispetto al placebo. Abbiamo chiesto un commento a Stefano Del Prato, del Dipartimento di Medicina clinica e sperimentale dell'Università di Pisa, che ha condotto la ricerca in collaborazione con John McMurray, del Centro di ricerca cardiovascolare della Heart Foundation britannica, Università di Glasgow (UK).

Prof. Del Prato, qual era l'obiettivo di questo studio?

La ricerca è nata come studio di sicurezza CV, ma con possibilità, statisticamente predefinita, di dimostrare la superiorità del trattamento con albiglutide aggiunta alla terapia standard, rispetto a un trattamento con placebo, in uno studio in doppio cieco condotto in soggetti con diabete di tipo 2 e pregresso evento CV. L'endpoint primario era quello di valutare l'eventuale non-inferiorità o superiorità del trattamento con albiglutide rispetto al placebo, in rapporto ai tre componenti maggiori del rischio CV cioè infarto del miocardio, ictus e mortalità CV. Lo studio ha reclutato quasi 9.500 soggetti con diabete di tipo 2 e pregresso evento CV, che sono stati distribuiti in numero uguale (quindi 4.250 circa) in due gruppi, l'uno per la terapia con albiglutide e il secondo con placebo, aggiunti al trattamento standard di questi soggetti. Durante un periodo di osservazione mediano di 1,6 anni, il trattamento con albiglutide ha dimostrato una riduzione altamente significativa, del 22%, del rischio di sviluppare uno dei tre elementi dell'endpoint composito. In particolare, la principale responsabile della riduzione del rischio complessivo era una riduzione significativa del 25% del rischio di infarto del miocardio.

Questo farmaco è disponibile in Italia?

Il farmaco è stato commercializzato negli Stati Uniti e in alcuni Paesi, però nel 2017 l'azienda produttrice ha deciso di sospendere la distribuzione non per motivi legati al farmaco, ma per strategia aziendale. A fronte di questa decisione, l'azienda si è comunque fatta carico di completare lo studio e addirittura di permettere di prolungarne la durata al fine di consolidare la valutazione degli effetti del trattamento. Inoltre, il produttore si è dichiarato disponibile, a fronte di richieste di aziende competenti, a valutare la cessione del farmaco. Al momento, comunque, il farmaco non è disponibile. Ciononostante, il risultato dello studio rimane importante.

Perché il risultato è importante?

Perché albiglutide è un agonista del recettore GLP-1 e appartiene a una classe di farmaci che comprende altre molecole per alcune delle quali è stata ugualmente dimostrata una riduzione del rischio CV. Quindi, il risultato dello studio Harmony-Outcomes è rilevante perché consolida l'evidenza relativamente alle possibilità dell'uso di farmaci di questa classe, gli agonisti del GLP-1, per ridurre il rischio CV in soggetti con diabete e pregresso evento CV. A tale proposito va ricordato che ci sono 5 studi eseguiti con analoghi del GLP-1. Il primo studio è stato ELIXA, con lixisenatide, che ha valutato soggetti con un recente evento coronarico acuto, pazienti cioè ad altissimo rischio, nei quali il farmaco non ha ridotto il rischio, ma si è dimostrato sicuro. Esiste poi un altro farmaco ad azione prolungata, con somministrazione settimanale, exenatide a rilascio prolungato, che nello studio EXSCEL non ha raggiunto per pochissimo la significatività statistica per la riduzione degli eventi CV. Infine, ci sono altri due studi. Uno è LEADER, con liraglutide, che ha dimostrato una riduzione significativa del rischio CV, sempre rispetto ai tre elementi dell'endpoint composito citato e lo studio SUSTAIN-6 con semaglutide, un agonista del recettore del GLP-1 a somministrazione settimanale che pure ha comportato una riduzione significativa del rischio CV. Quest'ultimo farmaco non è ancora disponibile sul mercato. Questi risultati hanno portato all'inserimento della raccomandazione - nell'ultimo Consensus Statement ADA/EASD per il trattamento del diabete di tipo 2 - secondo cui soggetti con diabete di tipo 2 per i quali sia necessaria un'intensificazione della terapia vengano sempre valutati in funzione di una preesistente patologia CV, al fine di prendere in considerazione l'uso di farmaci per i quali sia stata dimostrata una superiorità in termini di riduzione del rischio CV.

Nelle attuali linee guida - come add-on alla metformina nei pazienti ad alto rischio CV - sono raccomandati gli agonisti del GLP-1 e le gliflozine. Quali criteri devono guidare la scelta fra queste molecole per una terapia personalizzata?

Il concetto di personalizzazione si avvia verso una maggiore chiarezza di indicazione anche alla luce della consensus citata. Il fatto di prendere in considerazione non soltanto il target glicemico, ma anche alcune caratteristiche del paziente ben identificabili come il rischio CV, permette di porre più fini distinzioni. Per esempio, se la patologia CV comporta anche elevato rischio di insufficienza cardiaca o necessità di protezione renale vi è un'indicazione, all'interno dei farmaci cardioprotettivi, a preferire gli inibitori SGLT2. Se invece prevale il processo aterogeno o la funzione renale non è tale da consentire l'uso di inibitori SGLT2, l'analogo del recettore del GLP-1 può rappresentare una valida soluzione terapeutica. Il diabete di tipo 2 è una condizione molto eterogenea, ma piano piano cominciamo a dipanare una matassa finora ingarbugliata. La disponibilità di più farmaci e l'accumularsi di dati di studi di ampio respiro, come è stato anche Harmony, permettono di personalizzare meglio la terapia del paziente con diabete tipo 2. Un dato è certo: pur essendoci una relazione tra miglioramento glicemico e un possibile effetto CV, gli agonisti GLP-1 e le gliflozine aggiungono qualcosa in più, hanno effetti protettivi a livello cardiaco e renale che vanno al di là del controllo glicemico, con meccanismi che ancora non conosciamo perfettamente ma che sono oggetto di studi sempre più numerosi.

Quali ricadute cliniche si delineano?

Abbiamo un armamentario terapeutico più variegato e con più possibilità di personalizzazione della terapia. Per esempio, in un paziente giovane, di nuova diagnosi, con elevata spettanza di vita abbiamo oggi farmaci efficaci e più sicuri con basso rischio di ipoglicemia e un effetto neutro sul peso o che addirittura favoriscono il calo ponderale. Migliore controllo glicemico e minori effetti indesiderati possono tradursi in una migliore aderenza alla terapia e quindi in un controllo glicemico più duraturo, così che la necessità di intensificazione della terapia si fa meno incalzante. Tutto ciò contribuisce a ridurre il rischio delle complicanze microangiopatiche e, alla lunga, anche di quelle CV . Allo stesso tempo, di fronte a un soggetto che ha già sofferto un evento CV, i nuovi farmaci offrono una maggiore protezione cardiaca. Si tratta di mettere questi concetti insieme e sfruttarli al meglio nelle varie fasi della malattia, considerando ogni farmaco o combinazione di farmaci per quanto meglio rispondono alle esigenze del singolo paziente.

Lancet, 2018 Oct 1. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32261-X. [Epub ahead of print] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30291013


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