Diabetologia

giu182018

SGLT2-i, differenze tra gli outcome degli RCT e degli studi di real world

I dati ottenuti in prevenzione cardiovascolare primaria mediante inibitori del costrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT 2i) negli studi osservazionali CVD-REAL e CVD-REAL2, risultati superiori ai trial randomizzati controllati (RCT), hanno fatto sorgere alcuni dubbi sulla reale affidabilità degli studi "real world". Ci siamo rivolti per un parere a un vero esperto del settore, Antonio Nicolucci, direttore del Center for Outcomes Research and Clinical Epidemiology (Coresearch) di Pescara.

Prof. Nicolucci, quali sono i pro e i contro degli RCT e degli studi osservazionali?

Nella valutazione comparativa di efficacia fra due o più farmaci o interventi, gli RCT, quando possibile in doppio cieco con placebo, rappresentano il gold standard per la produzione di nuove evidenze. Questo approccio metodologico garantisce infatti la maggiore validità scientifica, grazie alla possibilità di minimizzare il rischio di errori sistematici (bias) che potrebbero rendere problematica l'interpretazione dei risultati ottenuti. Sebbene altamente validi dal punto di vista scientifico, gli RCT possono porre problemi di trasferibilità dei risultati alla normale pratica clinica in quanto forniscono evidenza di cosa può essere ottenuto in condizioni strettamente controllate, in gruppi di pazienti selezionati, trattati per un definito periodo di tempo. Gli svantaggi sono specificamente legati alla rappresentatività dei pazienti inclusi. Infatti, negli RCT sono spesso esclusi i pazienti più anziani e quelli con multimorbilità o, come capita nei più recenti trials di safety cardiovascolare, i pazienti a rischio cardiovascolare medio-basso. Inoltre, molte sperimentazioni vengono condotte in centri altamente specializzati e in condizioni strettamente controllate, con una frequenza di visite molto superiore alla normale pratica clinica e con particolari attenzioni a mantenere una elevata compliance. Tutto questo determina risultati positivi, anche a prescindere dal tipo di trattamento in studio. La presenza di un "trial effect" è facilmente desumibile dal miglioramento, per esempio, dei livelli di HbA1c, anche nei pazienti assegnati al placebo. Inoltre, gli RCT hanno generalmente una durata limitata, che non consente una valutazione degli effetti a lungo termine, e le dimensioni dello studio sono sufficienti a garantire una potenza statistica adeguata ad evidenziare eventuali differenze di efficacia sull'endpoint primario, ma non su possibili eventi avversi rari ma importanti. Per tutte queste ragioni, a fianco delle prove di efficacia in condizioni ideali (efficacy) è necessario produrre evidenze di efficacia e sicurezza in condizioni di normale pratica clinica (effectiveness). La necessità di affiancare ai risultati degli RCT dati che derivino dalla pratica assistenziale è sempre più largamente riconosciuta, non solo dal mondo clinico, ma anche dagli enti regolatori. Per esempio, la Linea Guida AIFA (Determinazione 20 marzo 2008. Linea Guida per la classificazione e conduzione degli studi osservazionali sui farmaci - Pubblicata il 31 marzo 2008 sulla Gazzetta Ufficiale) sottolinea come gli studi osservazionali sui farmaci siano di particolare importanza per la valutazione del profilo di sicurezza nelle normali condizioni di uso e su grandi numeri di pazienti, per approfondimenti sull'efficacia nella pratica clinica, per la verifica dell'appropriatezza prescrittiva e per valutazioni di tipo farmacoeconomico.

Nel caso specifico degli studi CVD-REAL, quali sono le più rilevanti differenze rispetto all'EMPA-REG OUTCOME a al CANVAS, in termini metodologici e di esiti clinici?

Vi sono differenze importanti riguardo le popolazioni in studio. Come già sottolineato, nelle sperimentazioni cliniche (RCT) sono stati inclusi pazienti che in larghissima maggioranza avevano già avuto un precedente evento cardiovascolare maggiore o presentavano un elevato profilo di rischio cardiovascolare. Gli studi CVD-REAL hanno invece valutato le popolazioni del mondo reale che iniziavano un trattamento con un SGLT2-inibitore. Queste popolazioni presentavano un profilo di rischio cardiovascolare decisamente più basso. Gli studi nel "mondo reale" CVD-REAL, che hanno coinvolto complessivamente poco meno di 800,000 persone in 12 paesi hanno documentato una riduzione sostanziale del rischio di morte per tutte le cause e di ospedalizzazione per scompenso cardiaco fra le persone che erano state messe in trattamento con un SGLT2 inibitore rispetto a quelle che erano state messe in trattamento con altri farmaci per il diabete, in aggiunta alle terapie già in corso. La riduzione del rischio di morte e di ospedalizzazione è risultata vicina al 50%, mentre nelle precedenti sperimentazioni era stata documentata una riduzione di circa il 30% della mortalità e del ricovero per scompenso cardiaco nello studio EMPAREG, e una riduzione del 13% della mortalità e del 33% dei ricoveri per scompenso nello studio CANVAS. Il beneficio così marcato documentato negli studi di real world è stato ottenuto sia nei pazienti con pregresso evento cardiovascolare che in quelli a basso rischio. (Ovviamente si parla sempre di riduzioni relative del rischio. Questo vuol dire che in termini assoluti il numero di morti o ricoveri evitati è comunque maggiore per i pazienti con pregresso evento, a parità di numero di soggetti trattati.) Nel valutare i dati che derivano da studi osservazionali, va comunque sempre tenuta in considerazione una possibile fonte di errore, chiamata in termini tecnici "selection bias". In parole semplici, in un RCT ciascun soggetto partecipante ha la stessa probabilità di essere trattato con il nuovo farmaco o con le cure abituali, grazie al processo di assegnazione casuale noto come randomizzazione Questo approccio fa sì che i gruppi messi a confronto presentino una analoga distribuzione di tutte le caratteristiche note e non note, per cui se lo studio documenterà una differenza di risultato, potremo attribuire tale risultato alla diversa efficacia dei farmaci messi a confronto. Nella pratica clinica la scelta del farmaco per il singolo paziente non è casuale, ma dipende da una serie di considerazioni riguardanti le caratteristiche cliniche, sociodemografiche e comportamentali del soggetto. Pertanto, i pazienti trattati con uno specifico farmaco potrebbero differire in maniera sistematica da quelle di pazienti per i quali è stata fatta una scelta terapeutica diversa. Pertanto, risultati diversi potrebbero dipendere non dalla diversità di efficacia dei trattamenti messi a confronto, quanto piuttosto dalla diversità delle loro caratteristiche. Negli studi CVD-REAL siano state utilizzate tecniche statistiche avanzate per minimizzare il rischio di selection bias (metodo del propensity score), ottenendo gruppi di pazienti assolutamente confrontabili per una serie di caratteristiche note. Non si può tuttavia escludere che permangano importanti sbilanciamenti per fattori non noti ma potenzialmente importanti (come per esempio lo stato socioeconomico). In tal senso, la grande riproducibilità nei risultati ottenuti in Paesi diversi, con sistemi sanitari differenti e con condizioni sociali ed economiche estremamente eterogenee depone a favore dei risultati ottenuti. Non sorprende nemmeno che nel mondo reale si siano documentati benefici di entità maggiore rispetto ai trial clinici: come detto, i pazienti inseriti in un RCT sono seguiti con frequenza più ravvicinata per garantire una buona adesione alle terapie e ciò può ridurre la differenza di efficacia fra le terapie messe a confronto, migliorando i risultati anche nel gruppo di controllo. La maggiore discrepanza che vedo fra i risultati degli RCT e quelli di real world riguarda l'effetto sui pazienti senza pregresso evento cardiovascolare, a più basso rischio. Mentre infatti negli RCT questo effetto non è emerso in modo chiaro, negli studi osservazionali il beneficio risulta evidente. Tuttavia, in questo caso gli RCT finora condotti sono inadeguati a fornire indicazioni attendibili, visto il numero esiguo di pazienti in prevenzione primaria arruolati.

A Suo avviso, questo grande dibattito sulla validità degli studi di 'real world' esce ridimensionato?

Gli studi di "real world" sono ampiamente riconosciuti, anche da enti regolatori come FDA, EMA e AIFA come un importante complemento (non un sostituto) degli RCT. Questi studi possono fornire importanti informazioni sul profilo di efficacia e sicurezza di un farmaco in condizioni di normale pratica clinica, quando prescritto a popolazioni sicuramente meno selezionate di quelle che partecipano ai trial clinici e più rappresentative della realtà. Inoltre, studi di real world di grandi dimensioni possono permettere di identificare sottogruppi di pazienti che hanno una maggiore probabilità di beneficiare di un trattamento (dato difficilmente desumibile dagli RCT) o di verificare la resa della terapia per periodi di tempo più lunghi. Un ulteriore aspetto di grande interesse è rappresentato dalla valutazione della sicurezza di un trattamento, quando somministrato a pazienti non selezionati, spesso anziani e politrattati e quindi a rischio di sommazione di effetti o di interazioni fra farmaci. Le numerosità necessariamente limitate degli RCT si prestano male a valutare eventi avversi rari ma potenzialmente pericolosi. Dal punto di vista metodologico, si vanno affinando le tecniche statistiche applicate per ridurre il rischio di selection bias, come il propensity score. Non va tuttavia dimenticato che la statistica può essere di grande aiuto, ma non può sostituire il giudizio clinico. La valutazione critica e integrata (e la verifica della coerenza) fra ricerca sperimentale e osservazionale può sicuramente rappresentare un valore aggiunto nel guidare la pratica clinica, sempre più rivolta alla personalizzazione delle cure.
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