Diabetologia

nov192018

Rewind, risultati preliminari: dulaglutide, primo analogo del GLP-1 efficace in prevenzione primaria CV

Si è appena concluso, in pazienti con diabete di tipo 2, uno studio di outcome cardiovascolare (CV) - denominato "REWIND" e condotto con dulaglutide, un agonista del recettore del GLP-1 - di cui è stato rilasciato un comunicato con alcuni interessanti risultati preliminari. Abbiamo chiesto informazioni più dettagliate a un esperto di questi farmaci, Francesco Giorgino, docente di Endocrinologia all'Università di Bari Aldo Moro e Direttore della Divisione di Endocrinologia del Policlinico di Bari.

Prof. Giorgino, qual è lo scopo dello studio REWIND?
Si tratta di uno studio (condotto su oltre 9 mila pazienti provenienti da 24 Paesi) di outcome cardiovascolare (CV), quindi volto a valutare se un farmaco antidiabete (in questo caso la dulaglutide 1,5 mg, somministrato una volta alla settimana) è sicuro sotto il profilo del rischio CV, e cioè non causa un aumento di eventi quali infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e mortalità per cause CV, ricompresi nell'endpoint combinato primario. Un secondo obiettivo dello studio, sicuramente più ambizioso, è quello di verificare che il farmaco in questione possa anche produrre un beneficio CV, determinando una ridotta incidenza di questi eventi nei pazienti trattati. Il confronto è rispetto alle terapie convenzionali. Vi sono stati diversi altri studi condotti con queste finalità in ambito diabetologico, che hanno dimostrato che i farmaci innovativi oggi a nostra disposizione sono sicuri sotto il profilo cardiologico e in alcuni casi anche dotati di effetti cardioprotettivi, cioè in grado di determinare una ridotta incidenza di eventi CV rispetto alle terapie convenzionali.

Quali sono gli elementi di specifico interesse di questa sperimentazione?
Lo studio REWIND è stato condotto con le finalità sopracitate e quindi, da questo punto di vista, non differisce da altri studi di outcome CV se non per il farmaco utilizzato. Rispetto agli altri, però, si distingue per il fatto che la popolazione che è stata trattata era costituita non necessariamente da pazienti ad alto rischio CV (come è avvenuto in altri studi con farmaci della stessa classe) bensì da pazienti che soltanto nel 31% dei casi avevano una pregressa malattia CV, mentre i restanti avevano un rischio CV più basso in quanto caratterizzati da una malattia CV di tipo subclinico (cioè senza una situazione clinica conclamata di danno aterosclerotico o eventi) ovvero solo con fattori di rischio CV. Da questo punto di vista, lo studio è molto interessante perché esplora anche il possibile beneficio CV di dulaglutide in una popolazione più ampia di pazienti con diabete di tipo 2. In altre parole, è uno studio che non è rivolto esclusivamente o prevalentemente a soggetti in prevenzione secondaria, ma a soggetti sia in prevenzione secondaria sia in prevenzione primaria, e da questo punto di vista è molto diverso dagli studi che sono stati condotti con altri analoghi del GLP-1, come per esempio lo studio HARMONY con albiglutide, presentato al recente Congresso della Società Europea di Diabetologia (EASD), in cui il 100% dei pazienti erano in prevenzione secondaria oppure lo studio LEADER con liraglutide in cui l'80% dei soggetti arruolati erano in prevenzione secondaria. I soggetti trattati nello studio REWIND presentavano una condizione di rischio CV decisamente più variegata rispetto ai pazienti esaminati negli studi precedenti. Il lavoro vanta inoltre un follow-up mediano di oltre 5 anni, il più lungo tra gli studi di sicurezza CV con agonisti del recettore del GLP-1. Inoltre, in confronto agli altri studi di sicurezza CV, il REWIND ha coinvolto diabetici di tipo 2 in miglior controllo glicemico, con valori medi di emoglobina glicata pari a 7,3% all'inizio dello studio.

Quali sono i risultati preliminari?
In base alle notizie riportate nel comunicato stampa fornito dall'azienda produttrice del farmaco - si è già iniziato ad analizzare i risultati che verranno illustrati in dettaglio nel prossimo giugno - possiamo notare con soddisfazione che in questi pazienti il farmaco ha dimostrato di essere non soltanto sicuro, ma anche superiore rispetto alla terapia convenzionale nel ridurre gli eventi CV inclusi nell'endpoint combinato, e questo è senza dubbio molto rilevante. La superiorità è stata dimostrata in maniera statisticamente significativa, e quindi si tratta del primo studio con un agonista del recettore del GLP-1 settimanale a lunga durata d'azione, che dimostra chiaramente una riduzione significativa degli eventi CV anche in soggetti a basso rischio.

In prospettiva, quali possono essere le ricadute di queste evidenze sotto il profilo clinico?
Sebbene occorra attendere per conoscere tutti i risultati dello studio, è possibile prevedere che dulaglutide potrà rappresentare una nuova opzione terapeutica per ridurre il rischio CV in pazienti con diabete di tipo 2, e questo si aggiunge alle caratteristiche di efficacia metabolica, sicurezza e tollerabilità del farmaco già dimostrate da numerosi studi clinici e da anni di utilizzo nella pratica clinica. Inoltre, sappiamo che gli agonisti del recettore del GLP-1, in base alle più recenti raccomandazioni ADA-EASD del 2018, vengono considerati come farmaci di seconda linea nel momento in cui la metformina da sola non è sufficiente a garantire un adeguato controllo della glicemia, in particolare nei pazienti che necessitano di ridurre il peso o in cui va evitato il danno da ipoglicemia; per queste caratteristiche, sono da preferire in molti pazienti all'insulina basale quando si considera una terapia iniettiva con cui intensificare il trattamento. Inoltre, sempre in base alle recenti raccomandazioni, insieme agli inibitori di SGLT-2, sono da preferire ad altri farmaci quando il paziente ha evidenza di patologia CV aterosclerotica, quindi nei soggetti in prevenzione secondaria. Quest'ultimo tipo di considerazione è sostenuta dalle evidenze degli studi LEADER (con liraglutide), SUSTAIN-6 (con semaglutide), e parzialmente EXSCEL (con exenatide settimanale, che tuttavia non ha raggiunto la significatività statistica ma solo mostrato un beneficio tendenziale) e dallo studio HARMONY (con albiglutide, un agonista del recettore del GLP-1 attualmente non in commercio). In tutti questi studi, come accennato, i pazienti erano rappresentati quasi esclusivamente da una popolazione ad alto rischio CV in prevenzione secondaria. Poiché nello studio REWIND la popolazione era caratterizzata in prevalenza da pazienti che non hanno una malattia aterosclerotica conclamata, si potrebbe immaginare una variazione dell'attuale paradigma che vede l'impiego preferenziale degli agonisti del recettore del GLP-1 in pazienti con diabete di tipo 2 in prevenzione secondaria: dulaglutide potrebbe essere considerata quale farmaco di seconda linea in add-on alla metformina non solo nei pazienti con malattia CV conclamata, ma anche in tutti quei soggetti in cui è comunque desiderabile ridurre l'incidenza di eventi CV.

Diabetes Obes Metab, 2018;20(1):42-49. doi: 10.1111/dom.13028. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28573765
https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/trulicityr-dulaglutide-demonstrates-superiority-reduction  
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