Diabetologia

giu182018

Diabete neonatale, solfaniluree efficaci e sicure a lungo termine

Un recente articolo frutto del lavoro del 'Neonatal Diabetes International Collaborative Group' ha evidenziato l'efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine con sulfoniluree nel diabete neonatale dovuto a mutazioni KCNJ11 responsabili dell'alterata funzione dei canali del potassio della beta cellula pancreatica, condizione necessaria alla produzione di insulina. Abbiamo chiesto chiarimenti a due tra i principali autori dello studio: Fabrizio Barbetti, docente di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare presso l'Università Tor Vergata di Roma e Dario Iafusco, Ricercatore del Centro Regionale di Diabetologia Pediatrica "G. Stoppoloni" del Dipartimento della Donna, del bambino e della Chirurgia Generale e Specialistica della Università della Campania "Luigi Vanvitelli".

Prof. Barbetti, può spiegarci in che cosa consiste la patologia oggetto dello studio e quali erano gli obiettivi della ricerca?

Il diabete neonatale (NDM) è una forma genetica di diabete che insorge nei primi 6 mesi di vita; in Italia si osservano 5-6 casi all'anno. Nel nostro Paese la maggior parte dei casi di NDM è dovuta a mutazioni nel gene KCNJ11 che codifica una subunità (KIR6.2) del canale del potassio ATP sensibile (KATP). Le sulfoniluree (SU) si legano alla subunità SUR1 del canale KATP e sono in grado di "bypassare" l'azione fisiologica dell'aumento di ATP intracellulare come meccanismo di induzione della secrezione insulinica. Il gene KCNJ11 è stato scoperto come causa di NDM nel 2004 ed oltre dieci anni orsono furono pubblicati i risultati dello "svezzamento" dall'insulina e il passaggio a solfaniluree di numerosi pazienti in tutta Europa. Fu stabilito che l'emoglobina glicata in corso di terapia con solfaniluree fosse di gran lunga migliore (2% in meno in media) di quella ottenibile con l'insulina e, praticamente, normalizzata. Poiché i canali KATP sono presenti, oltre che sulla membrana delle beta cellule pancreatiche, anche nel sistema nervoso e sulle giunzioni neuro-muscolari, alcuni pazienti, portatori di specifiche mutazioni, mostrano oltre al diabete neoanatale, anche un ritardo dello sviluppo motorio-intellettivo. È stato osservato che le solfaniluree hanno effetti positivi anche su queste problematiche. L'obiettivo dello studio era quello di verificare l'efficacia della terapia con solfaniluree a dieci anni di distanza dal suo inizio (1489, domanda e spazi inclusi) Prof. Iafusco, come è stato condotto lo studio sotto il profilo metodologico e quali risultati sono stati ottenuti? Si è trattato di uno studio multicentrico internazionale che ha coinvolto 5 Nazioni europee (Gran Bretagna, Italia, Norvegia, Francia e Polonia). L'Italia ha partecipato con 15 casi raccolti attraverso il Gruppo di Studio sul Diabete della SIEDP coordinato da Riccardo Bonfanti. Sono stati collezionati i dati clinici di 81 pazienti con diabete neonatale che erano passati dalla terapia insulinica a quella con sulfonilurea prima del 30 novembre 2006 con una mediana di follow up di 10,2 anni (range 9,3-10,8 anni).

Interessante il riscontro che all'ultimo follow up avvenuto tra il 2012 e il 2016 il 93% dei pazienti praticava ancora solo sulfonilurea con un eccellente controllo metabolico come dimostrato dall'ultimo valore di HbA1c di 6,4% (range 5,9-7,3%) e senza segnalazione di alcuna severa ipoglicemia. Il controllo metabolico raggiunto con la sola terapia con ipoglicemizzante orale era di gran lunga migliore rispetto a quello ottenuto prima dello svezzamento dalla terapia insulinica durante la quale la HbA1c era 8,1% (range 7,2-9,2%). La dose di sulfonilurea era elevata al momento dello svezzamento e dopo un anno era in media dello 0,30 mg/Kg (range 0,14 - 0,53 mg/Kg) anche se si riduceva in maniera significativa (p=0,03) durante il follow up fino a raggiungere, all'ultima data di follow up 0,23 mg/Kg (range 0,12 - 0,41 mg/Kg). Solo 11 pazienti avevano riportato alcuni lievi effetti collaterali che, però, non avevano richiesto la sospensione della terapia orale. Le complicanze microvascolari erano presenti, infine, soltanto nel 9% dei pazienti che erano coloro che, essendo stati svezzati intorno o dopo la pubertà, avevano praticato terapia insulinica per più tempo: 20,5 anni (range 10,5-24 anni). Interessanti sono stati anche i dati sul miglioramento dei sintomi neuromotori in seguito al trattamento con solfanilurea che, però, devono essere considerati ancora preliminari perché non facevano parte degli obbiettivi principali dello studio.

Prof. Iafusco, quali conclusioni sono state tratte e quali sono le ricadute cliniche dello studio?

Lo studio ha dimostrato, innanzitutto, l'efficacia del trattamento con solfanilurea in questo tipo di pazienti. Il fatto che soltanto 6 di questi siano ritornati a praticare terapia insulinica ci deve far ripensare e riconsiderare il concetto di "fallimento secondario" degli ipoglicemizzanti orali anche in altri tipi di diabete. Tra l'altro, è da notare che i pazienti che sono tornati a praticare insulina non avevano ottima compliance. La risensibilizzazione della beta cellula a opera delle solfaniluree nei pazienti con questa forma di diabete ha comportato il raggiungimento di un controllo metabolico eccellente con valori di emoglobina glicosilata molto vicini alla normalità. Anche molto interessante è stata l'evidenza che le complicanze microangiopatiche erano ad appannaggio soltanto dei pazienti che avevano praticato insulina e che quindi avevano avuto un controllo metabolico peggiore, per più lungo tempo.

Prof. Barbetti, a Suo avviso le prove emerse da questa ricerca possono in parte modificare l'attuale visione delle solfaniluree proposta dalle più recenti linee guida?

Credo che alla luce di questi risultati si possa concludere che il fallimento secondario che si osserva in una grande percentuale di pazienti con diabete tipo 2, non sia causato da apoptosi della beta cellula, possibilità che era stata avanzata da alcuni studi. I pazienti con mutazioni KCNJ11 dopo 10 anni di terapia con glibenclamide, la più "temuta" delle solfaniluree, mostrano valori di secrezione insulinica identici a quelli ottenuti negli stessi pazienti in terapia con solfaniluree dieci anni prima. Questo dato, combinato ai risultati dello studio TOSCA pubblicato recentemente sempre su "Lancet Diabetes" che attestava la sicurezza dell'uso di questa classe di antidiabetici orali in oltre 3000 pazienti tipo 2 a basso rischio di eventi cardiovascolari, mi suggerisce che le solfaniruree, se usate con giudizio - ma senza voler in alcun modo voler rivoluzionare le linee guida - possano ancora far parte a buon titolo dell'armamentario terapeutico nel diabete mellito.

Lancet Diabetes Endocrinol, 2018 Jun 4. doi: 10.1016/S2213-8587(18)30106-2. [Epub ahead of print] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29880308
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