Clinica

mar282018

Tudca nel trattamento della Sla, progetto italiano ora studio registrativo finanziato dall'Europa

Al via uno studio clinico internazionale per la sperimentazione, in pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (Sla), di un nuovo trattamento farmacologico per questa indicazione: l'acido tauroursodesossicolico (Tudca). «Il 'kick-off' è avvenuto ufficialmente in febbraio» precisa il principal investigator, Alberto Albanese, responsabile U.O. di Neurologia I dell'Istituto clinico Humanitas di Rozzano (MI), il quale già nel 2016 aveva condotto uno studio pilota, sempre con il Tudca, i cui dati clinici preliminari pubblicati sull'"European Journal of Neurology" si erano rivelati promettenti, costituendo la base dell'attuale progetto. «L'avvio di questa operazione» sottolinea Albanese «è stata resa possibile dalla vittoria del bando europeo 'Horizon 2020' dedicato alla ricerca e sviluppo di farmaci orfani per malattie rare. Classificandosi al primo posto, il nostro progetto ha ottenuto dalla Commissione Europea il finanziamento per implementare lo Studio registrativo, della durata complessiva di circa 4 anni, considerando i tempi per l'approvazione dei comitati etici, l'arruolamento, lo studio clinico vero e proprio di 18 mesi e il periodo necessario per l'analisi dei dati». La sperimentazione di Tudca per la Sla, per cui l'azienda farmaceutica genovese Bruschettini Srl - che ha sviluppato il composto e collaborerà allo studio - ha ricevuto dall'Ema la designazione di 'farmaco orfano' per questa indicazione, vede la partecipazione, oltre che dei ricercatori italiani dell'Istituto superiore di sanità (Iss), di studiosi provenienti dalle università di Ulm (Germania), di Sheffield (Regno Unito), dall'Università Cattolica di Lovanio (Belgio), dall'Ospedale universitario di Tours (Francia), dal Centro medico universitario di Utrecht (Olanda) e dal Trinity College di Dublino (Irlanda). Fa parte dello studio anche la Motor Neuron Disease Association di Northampton (Regno Unito), che conferma il ruolo primario delle associazioni dei pazienti nella ricerca di soluzioni terapeutiche per questa malattia.

In effetti, rileva Albanese, «il progetto è interessante perché riguarda forse la più drammatica e devastante delle malattie neurologiche, in quanto colpisce persone in età lavorativa ed è rapidamente mortale portando alla paralisi dei muscoli tra cui quelli respiratori. Inoltre va detto che, pur essendo un malattia rara (con un prevalenza cioè inferiore a 10/100.00, ovvero pari a 5,40/100.000), in un certo senso non è così rara, tanto che la sua incidenza è di 2,08/100.000, valore confrontabile a quello della sclerosi multipla (SM). In altre parole, la definizione di malattia rara si basa sulla prevalenza (cioè quanti casi ci sono in un dato momento) ma di pazienti affetti da Sla in un dato momento ce ne sono pochi perché la malattia è rapidamente fatale, con una sopravvivenza media di circa 2,5 anni rispetto dai 30-40 anni di una persona che vive con Sm. Riguardo all'idea di impiegare un derivato di un acido biliare (l'ursodesossicolico, Udca) nella Sla «c'erano precedenti esperienze precliniche e alcuni studi sull'uomo» spiega Albanese. «I primi mostrano che il Tudca ha la caratteristica di essere anche anti-apoptotico, un elemento favorevole dato che la maggior parte delle malattie neurodegenerative, ma la Sla in particolare, sono caratterizzate da morte cellulare per apoptosi. Ci sono dati positivi anche per l'Udca sull'uomo ma non conclusivi per l'insufficiente potenza statistica dello studio. Dunque, quando noi siamo partiti con lo studio pilota con il Tudca - condotto su piccolo campione di 32 pazienti e che ha data risultati promettenti - di fatto in letteratura c'era poco». Si è ipotizzato - aggiunge il neurologo - come un'azione preventiva sull'apoptosi possa essere impiegata anche per il Parkinson, l'Huntington, l'ictus, ovvero un gruppo piuttosto ampio di malattie neurologiche in quanto sembrerebbe che la morte per apoptosi sia un meccanismo standard, con l'attivazione della cascata delle caspasi che innescano l'indicazione intracellulare, di qualunque cellula si tratti, verso la degenerazione e la morte per apoptosi.

«Inoltre la Sla differisce rispetto alle altre malattie neurologiche degenerative perché non ha accumulo di proteine mal ripiegate (come l'alfa-sinucleina nel Parkinson, gli aggregati negli oligodendrociti nell'atrofia multisistemica, le placche neurofibrillari nell'Alzheimer, per esempio)» precisa Albanese. «È quindi possibile ipotizzare per la Sla un meccanismo primario, più endocellulare di degenerazione per apoptosi piuttosto che una reazione della cellula a un accumulo ingestibile di un eccesso di proteine mal ripiegate che non sono più smaltibili e che conseguentemente portano a un'attivazione secondaria dei meccanismi di morte cellulare». L'aggiunta di taurina all'Udca rende il Tudca più solubile e c'è l'evidenza che il farmaco attraversi la barriera ematoencefalica raggiungendo il cervello. In questa sperimentazione inoltre, per aumentarne la biodisponibilità, sono state scelte dosi sicuramente superiori a quelle date normalmente per la patologia epato-biliare. «Nello studio pilota» specifica il neurologo «ci siamo posti un problema metodologico, cioè chiarire come potesse essere misurabile l'eventuale efficacia del farmaco nella Sla, malattia eterogenea come è tipico di tutte le malattie neurodegenerative. Abbiamo pertanto utilizzato un calcolo categorico invece che continuo, un aspetto tecnico non banale. In particolare, i partecipanti, dopo un periodo di run-in di 3 mesi, venivano trattati per 54 settimane e valutati ogni 6 settimane. Abbiamo classificato come pazienti responder quelli che avevano una riduzione della progressione maggiore del 15% all'Amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale revised (Alsfrs-R) durante il trattamento facendo un confronto con la situazione nei 3 mesi precedenti del run-in. Abbiamo quindi confrontato quanti erano risponder rispetto ai non risponder sia nel gruppo trattato sia nel gruppo placebo e abbiamo visto che nel gruppo trattato erano in numero maggiore. Questa metodologia, adottata proprio per compensare i possibili bias dovuti all'eterogeneità della malattia e mantenere il più oggettiva possibile la valutazione dei risultati, ha ricevuto una forte approvazione - da noi stessa richiesta - da parte dall'Ema». Il nuovo studio arruolerà 440 soggetti, 220 pazienti e 220 controlli. «Per una valutazione durante lo studio faremo uso anche di biomarcatori della Sla, quali i neurofilamenti e le metalloproteinasi 9, rilevabili sia nel liquor sia, più agevolmente, nel plasma o nel siero».

Dunque uno studio fortemente innovativo, sia per il tipo di farmaco che per la metodologia. L'aspetto di fondo, secondo Albanese, è che «sulle malattie neurodegenerative si gioca la partita degli anni a venire. Per molti tumori oggi c'è la possibilità di intervenire mentre per numerose malattie neurodegenerative non esistono strumenti terapeutici, ma ora si comincia a vedere la possibilità di aggredirle. È questo, a mio parere, quanto si legge fra le righe del nostro studio e probabilmente è percepito da chi valuta questi progetti».

Arturo Zenorini
Lo studio pilota: Eur J Neurol, 2016 Jan;23(1):45-52. doi: 10.1111/ene.12664. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25664595
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