Clinica

dic292017

Carcinoma mammario, in sviluppo farmaci sempre più mirati. Le ultime novità

Molte importanti novità sul fronte del trattamento del carcinoma mammario sono state comunicate durante il San Antonio Breast Cancer Symposium 2017, da poco conclusosi. Innanzitutto sono stati annunciati i dati aggiornati di tollerabilità ed efficacia relativi a due sottogruppi di pazienti con carcinoma mammario metastatico, derivanti da uno studio di fase 1 in corso su Ds-8201, un chemioterapico intelligente composto da un anticorpo umanizzato anti-Her2 legato a un nuovo tipo di inibitore della topoisomerasi I tramite un linker tetrapeptidico, mirato a trasportare la chemioterapia all'interno delle cellule tumorali, riducendo l'esposizione sistemica al carico citotossico in confronto alla via di somministrazione abituale della chemioterapia. I risultati preliminari aggiornati di un'analisi di sottogruppo, condotta su 57 pazienti valutabili ai fini dell'efficacia con ca mammario metastatico Her2-positivo e pretrattate con ado-trastuzumab emtansine (T-Dm1), hanno evidenziato per Ds-8201 una risposta complessiva confermata pari al 61,4% e un controllo della malattia pari al 94,7%. In 50 di queste pazienti, che erano state pretrattate anche con pertuzumab, con Ds-8201 è stata evidenziata una risposta complessiva confermata pari al 62% e un controllo della malattia pari al 94%. In 39 pazienti Her2+, e positive ai recettori ormonali, valutabili ai fini dell'efficacia, con Ds-8201 è stata evidenziata una risposta complessiva pari al 56,4% e un controllo della malattia pari al 92,3%. La maggior parte delle pazienti con ca mammario metastatico Her2-positivo era ancora sotto trattamento al momento della raccolta dei dati. Le stime preliminari della sopravvivenza mediana senza progressione hanno raggiunto i 10,4 mesi. Inoltre, i risultati preliminari ottenuti in un altro sottogruppo hanno evidenziato per Ds-8201 una risposta complessiva confermata pari al 31,6 % e un controllo della malattia pari all'84,2 % in 19 pazienti valutabili ai fini dell'efficacia con ca mammario a bassa espressione di Her2, pesantemente pretrattato (definito come Ihc2+/Fish- o Ihc 1+). In 16 di queste pazienti, anch'esse positive ai recettori ormonali, con Ds-8201 è stata evidenziata una risposta complessiva pari al 31,3 % e un controllo della malattia pari all'87,5%. La maggior parte delle pazienti con carcinoma mammario a bassa espressione di Her2 era ancora sotto trattamento al momento della raccolta dei dati. La sopravvivenza mediana senza progressione non è ancora stata raggiunta.

«Questi dati aggiornati sul ca mammario metastatico Her2+ sono molto interessanti in quanto Ds-8201 mostra di essere potenzialmente in grado di trattare pazienti che hanno presentato progressione con diversi altri farmaci diretti contro Her2» ha commentato Shanu Modi, del Breast Memorial Sloan Kettering Cancer e sperimentatore dello studio. «Inoltre, i risultati ottenuti in pazienti con ca mammario a bassa espressione di Her2 sono convincenti e potrebbero mettere in discussione la definizione di ca mammario Her2-positivo per quanto riguarda la terapia con Adc (medicinali antitumorali mirati che trasportano una chemioterapia citotossica - "carico farmacologico" o "payload" - nelle cellule tumorali tramite un linker legato a un anticorpo monoclonale che si lega a un target specifico espresso sulle cellule tumorali)». Sono stati inoltre presentati i dati preliminari combinati di tollerabilità per i sottogruppi del carcinoma mammario a bassa espressione di Her2 e Her2-positivo. Gli eventi avversi più comuni (>30 % di qualsiasi grado) comprendevano nausea (73,0 %), riduzione dell'appetito (55,7 %), alopecia (40,0 %). DS-8201 si trova attualmente nella fase 2 di sviluppo clinico per il carcinoma mammario Her2+ non resecabile e/o metastatico resistente o refrattario a T-Dm1 (Destiny-Breast01). La Food and drug administration ha concesso a Ds-8201 la designazione di terapia fortemente innovativa per il trattamento di pazienti con ca mammario Her2+ localmente avanzato o metastatico già trattate con trastuzumab e pertuzumab che presentano progressione della malattia dopo ado-trastuzumab emtansine (T-DM1), e la procedura di revisione accelerata per il trattamento del ca mammario Her2+ non resecabile e/o metastatico in pazienti che hanno presentato progressione dopo un trattamento precedente con terapie dirette contro Her2, tra cui T-Dm1.

Di rilievo anche i risultati dello studio di fase III Monaleesa-7, condotto in donne in pre- o peri-menopausa con ca mammario metastatico o in fase avanzata con recettori ormonali positivi, negativo per il recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (Hr+/Her2-), i quali dimostrano che ribociclib - in associazione con un inibitore dell'aromatasi o tamoxifene e goserelin come terapia endocrina iniziale - prolunga in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione (Pfs) di 23,8 mesi rispetto ai 13,0 mesi con la sola terapia endocrina e goserelin (Hr = 0,553; p <0,0001)1. Le donne in premenopausa trattate con la terapia di combinazione con ribociclib hanno manifestato una risposta già a otto settimane, come dimostrato dalla separazione delle curve di PFS rispetto alla sola terapia endocrina. Si ricorda che ribociclib è un inibitore selettivo delle chinasi ciclina-dipendenti, una classe di farmaci che contribuiscono a rallentare la progressione del tumore, inibendo due proteine chiamate chinasi ciclina-dipendente 4 e 6 (Cdk-4/6). Queste proteine, quando vengono iperattivate, possono consentire alle cellule tumorali di crescere e di suddividersi in modo eccessivamente rapido. Mirare alle Cdk4/6 con maggiore precisione potrebbe avere un'importanza fondamentale nell'impedire alle cellule tumorali di crescere in maniera incontrollata. «La straordinaria robustezza dei dati dello studio Monaleesa-7 fornirà agli oncologi un'opzione terapeutica importante - se ribociclib verrà approvato come trattamento in questa popolazione di pazienti - nonché una maggiore flessibilità nella scelta della terapia endocrina somministrata con questo agente» ha dichiarato Debu Tripathy, presidente del Breast Medical Oncology presso The University of Texas MD Anderson Cancer Center. «Le donne che si trovano in premenopausa al momento della diagnosi di carcinoma mammario tendono ad avere una forma più aggressiva della malattia, con una prognosi peggiore e con esigenze ed esperienze uniche, ed è pertanto fondamentale riuscire a determinare quali trattamenti sono più efficaci e al tempo stesso ben tollerati». Sulla base dei risultati dello studio registrativo Mnaleesa-2, nell'agosto 2017 ribociclib - in associazione a un inibitore dell'aromatasi - è stato approvato dalla Commissione europea come terapia a base endocrina iniziale per le donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico Hr+/Her2-. Ribociclib non è attualmente approvato per l'uso nelle pazienti in premenopausa.


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